Forskningen, publicerad i tidskriften Nature, avslöjar hur DDX41 fungerar som en virussensor, som svarar på närvaron av viralt RNA genom att utlösa produktionen av antivirala proteiner som är avgörande för värdens försvar.
DDX41 är en del av en grupp proteiner som kallas RNA-helikaser, som spelar en avgörande roll för att reglera RNA-metabolism. Tidigare studier har visat att DDX41 är involverad i det medfödda immunsvaret, som är kroppens första försvarslinje mot infektioner. Den exakta mekanismen med vilken DDX41 upptäcker virus var dock okänd.
Nyckelresultat:
För att avslöja hur DDX41 upptäcker virus, genomförde forskargruppen en serie experiment med celler infekterade med olika virus, inklusive influensa A-virus och herpes simplex-virus 1. De fann att DDX41 specifikt binder till en region av viralt RNA som kallas den 5' oöversatta regionen (5'UTR).
5'UTR är en viktig regulatorisk region av viralt RNA som är väsentligt för viral replikation och transkription. DDX41 binder till en specifik sekvens inom 5'UTR, och denna bindning utlöser en konformationsförändring i proteinet som gör att det kan interagera med andra proteiner som är involverade i det antivirala svaret.
Bindning av DDX41 till virus-RNA utlöser sammansättningen av ett komplex av proteiner som kallas det DDX41-innehållande antivirala komplexet (DDX41-AC). Detta komplex inkluderar flera proteiner involverade i det medfödda immunsvaret, inklusive proteinkinas R (PKR) och transkriptionsfaktorn interferon regulatorisk faktor 3 (IRF3).
DDX41-AC utlöser antiviralt svar:
Monteringen av DDX41-AC leder till aktivering av PKR och IRF3. PKR fosforylerar translationsinitieringsfaktorn eIF2α, som hämmar proteinsyntes och förhindrar viral replikation. IRF3 translokeras till kärnan, där det aktiverar transkriptionen av antivirala gener, vilket leder till produktion av antivirala proteiner som är väsentliga för värdens försvar.
Forskargruppen fann också att DDX41 är avgörande för det antivirala svaret in vivo. Möss med brist på DDX41 var mer mottagliga för infektion med influensa A-virus, och de producerade lägre nivåer av antivirala proteiner.
Resultaten av denna studie ger en detaljerad förståelse av hur DDX41 fungerar som en virussensor och initierar det antivirala immunsvaret. Denna kunskap skulle kunna utnyttjas för att utveckla nya behandlingar för virusinfektioner genom att rikta in sig på DDX41 eller dess interagerande proteiner.
