1. Telomerförkortning:Telomerer är specialiserade DNA-sekvenser som täcker ändarna av kromosomerna och skyddar dem från nedbrytning och fusion. Med tiden förkortas telomererna gradvis med varje celldelning på grund av "slutreplikationsproblemet". Denna förkortning är en inneboende egenskap hos cellulärt åldrande och bidrar till replikativ senescens, ett tillstånd där celler förlorar sin förmåga att dela sig.
2. Telomerdysfunktion:När telomerer blir kritiskt korta ger de inte längre tillräckligt skydd för kromosomändar. Detta utlöser ett cellulärt svar känt som telomerdysfunktionsinducerade foci (TIF) eller DNA-skaderespons (DDR), som stoppar cellcykelprogression för att förhindra genomisk instabilitet och potentiella onkogena händelser. Kronisk telomerdysfunktion, orsakad av överdriven telomerförkortning eller mutationer i telomerunderhållsmekanismer, kan leda till cellulär senescens eller apoptos (celldöd).
3. Cellålderdom:Telomerinducerad cellulär senescens är en viktig skyddsmekanism för att förhindra celler med kritiskt korta telomerer från att genomgå ytterligare uppdelningar och potentiellt förvärva skadliga mutationer. Åldrande celler ackumuleras i vävnader med åldern och bidrar till vävnadsdysfunktion och åldranderelaterade sjukdomar. De utsöndrar olika inflammatoriska faktorer och proteaser som stör vävnadshomeostas och kan försämra funktionen hos närliggande friska celler.
4. Cellulär omprogrammering:Omprogrammering av somatiska celler till inducerade pluripotenta stamceller (iPSC) involverar återställning av den cellulära klockan och föryngring av telomerer. Detta uppnås vanligtvis genom uttryck av telomeras, ett enzym som förlänger telomerer. Telomerförlängning under omprogrammering förlänger den replikativa livslängden för iPSC:er och möjliggör deras differentiering till olika celltyper för potentiella terapeutiska tillämpningar.
5. Telomerunderhållsmekanismer:Aktiviteten hos telomeras, ett ribonukleoproteinkomplex med omvänd transkriptasaktivitet, kan motverka telomerförkortning och förlänga cellulär livslängd. Vissa celltyper, särskilt stamceller och vissa cancerceller, upprätthåller telomerer genom telomerasaktivering eller alternativa mekanismer såsom telomerrekombination eller alternativ förlängning av telomerer (ALT).
Att förstå kromosomändarnas roll i cellulärt åldrande har betydande konsekvenser för forskning om åldranderelaterade sjukdomar, regenerativ medicin och cancerbiologi. Manipulationer av telomerdynamik och telomerasaktivitet lovar terapeutiska ingrepp som syftar till att fördröja eller vända cellulärt åldrande och åldersrelaterade patologier.
