En ny strategi för liganddesign kan möjliggöra utmanande metallkatalyserade tvärkopplingsreaktioner som är oumbärliga för läkemedelsutveckling, enligt en studie publicerad i Naturkemi . Baserat på subtila skillnader mellan ligandparametrar, Princetons forskare har utvecklat en förutsägbar modell för framgången för en ny Ni-katalyserad tvärkopplingsreaktion.

Det utbredda antagandet av Pd-katalyserade tvärkopplingar, som har erkänts med Nobelpriset, har till stor del drivits av den omfattande utvecklingen av ligander, stödmolekyler fästa vid Pd -centrum. Kemister har försökt använda samma ligander för tvärkopplingar som främjas av Pds billigare syskon Ni med begränsade resultat.

Nu, forskare i Doyle -labbet har upptäckt en klass ligander som har tillgång till ny reaktivitet för Ni. Dessa ligander, kallas fosfiner, möjliggjorde koppling av acetaler med arylboroxiner för att bilda värdefulla strukturer inom medicinsk kemi som kallas bensyletrar.

Med tanke på molekylernas unika ram, laget bestämde sig för att parametrera ligandernas storlek och elektroniska egenskaper, som kan påverka utbytet genom att tränga ihop eller skjuta molekyler från metallcentrum för att påskynda bindningsbildande reaktioner.

Forskarna blev förvånade över att finna att två ligandstorleksparametrar, konvinkel och nedgrävd volym, som typiskt likställs i litteraturen hade tydliga och uttalade effekter på reaktionen. "Det är första gången vi såg denna skillnad mellan dessa parametrar, "sa motsvarande författare Abigail Doyle, docent i kemi vid Princeton University.

Konvinkel mäter vinkeln som sveps av en tänkt kon som omsluter den bifogade ligandgruppen, medan nedgrävd volym är procentvolymen i en sfär som upptas av en ligand. Begravd volym är den nyare mätningen och användbar för ligander som N-heterocykliska karben för vilka konvinkel inte kan beräknas.

Enkelt uttryckt, konvinkel fungerar bra för att mäta avlägsna ligander medan nedgrävd volym är bra för ligander i närheten, sa Kevin Wu, en doktorand i Doyle -labbet och första författare på pappret.

Wu testade den Ni-katalyserade reaktionen med mer än ett dussin fosfinligander. Med hjälp av de resulterande reaktionsutbytena och beräknade storleksparametrar, han utvecklade en ligandparameterregressionsmodell för att korrelera förutsagda avkastningar till uppmätta utbyten.

De fann högre reaktionsutbyten för ligander med avlägset steriskt hinder, det är molekyler med skrymmande grupper placerade långt från metallcentrum. Deras fynd kan hjälpa till att förklara varför ligander utformade för Pd inte är lika effektiva på den mindre Ni -atomen, som har kortare metall-fosfinbindningslängder.

Med hjälp av deras modell, laget beräknade utbytet för tre ligander och fann att två av deras förutsägelser kom nära det faktiska reaktionsutbytet. De visade också goda till höga utbyten för en rad bensyleter-bildande tvärkopplingar.

I framtiden, forskarna hoppas kunna förbättra metoder för att beräkna parametrar som för närvarande antar de lägsta energikonformationerna för ligander istället för deras dynamiska verklighet. De vill också ytterligare tillämpa modeller för att reta ut korrelationer mellan ligandparametrar och aktiviteten hos elementära steg i den katalytiska mekanismen.

"Det var verkligen tillfredsställande att parametrisering lät oss bekräfta vår hypotes om liganderna, "Sa Wu.