Opioider har länge varit ett viktigt verktyg i världen av smärtlindring, men biverkningarna av dessa läkemedel - från beroende och andningssvikt till svår klåda och yrsel, kan vara överväldigande. Forskare har försökt förstå hur dessa biverkningar händer så att de kan skapa bättre, mindre problematiska smärtstillande medel.

Nya fynd publicerade i tidningen Natur kemisk biologi av UNC School of Medicine vetenskapsmän visar att MRGRPX2, ett receptorprotein på ytan av mastceller, kan utlösa immunsystemet svar som leder till klåda i samband med vissa opioider.

Kate Lansu, tidningens första medförfattare och en doktorand i laboratoriet av Bryan Roth, MD, Doktorsexamen, förklarar hur denna process fungerar.

"Receptorer i mastceller - en del av immunsystemet - svarar på en aktiveringssignal och frigör inflammatoriska faktorer som histamin, i en process som kallas degranulering, "sa hon." När det händer, andra celler rekryteras till inflammationsstället för att rensa infektionen. Detta svar är också viktigt för saker som allergier. Och det är det som presenterar sig som klåda. "

"Opioida läkemedel har också kopplat till degranulering, men det var genom en okänd mekanism. Vi tror att våra data potentiellt kan förklara varför degranulering uppstår som en bieffekt av opioidligander (morfin och andra läkemedel), något som är välkänt men inte välförstått. "

Fynden är viktiga inte bara för att de erbjuder en potentiell förklaring till opioidinducerad klåda, men också för att data tyder på ett sätt att karakterisera funktionen hos den föräldralösa receptorn MRGRPX2.

För närvarande finns det cirka 120 föräldralösa receptorer hos människor. De är "föräldralösa" eftersom, även om vi vet att de finns, vi vet ännu inte vad de gör. Roth -labbet skärmar dessa receptorer mot tusentals små molekyler för att ta reda på vad som kan aktivera dem. Denna process innebär en kombination av fysisk screening och beräkningsmodellering.

"Vi börjar med den fysiska screeningsdata för att ge oss en känsla av vilka typer av molekyler som interagerar med receptorn, "Lansu sa." Arbetar med MRGRPX2, Jag visade runt 7, 000 molekyler, och den informationen gav oss en känsla av hur bindningsplatsen kan se ut. När den preliminära bilden var på plats, vi kunde använda beräkningsverktyg för att skapa en mer exakt modell av webbplatsen. "

Datormodelleringen, framförd av den första författaren Joel Karpiak, en doktorand vid University California i San Francisco, testade 3,7 miljoner modeller för potentiell interaktion med receptorn.

"Och det är så många fler olika typer av kemikalier än jag kunde göra för hand i en analys, "sa Lansu.

De fysiska data i kombination med beräkningsmodellerna tillät forskarna att skapa en kemisk sond utformad för att interagera specifikt med MRGRPX2. Detta nya verktyg gjorde det möjligt att få en mer exakt förståelse av denna receptors effekter utan ljud från andra receptorer. En opioid kan aktivera den föräldralösa receptorn, men det kan också aktivera andra receptorer som det interagerar med.

Tänk dig att försöka återskapa ett musikaliskt partitur genom att lyssna på en orkester som framför ett musikstycke. "Du hör hela ensemblen spela och du kanske tror" det här är väldigt rörande "men det kanske inte förklarar så mycket om hur den effekten uppnås, "Sa Lansu." Men om du hade ett verktyg som tillät dig att isolera bara trumpeterna, till exempel, det kan lära dig något om hur den delen bidrar till helheten - något som du kanske inte kan höra annars. "

Att förstå vad som utlöser klåda -svaret kan hjälpa farmakologer att utveckla en antagonist för denna receptor för att minska klåda -biverkningen. I andra fall, kliniker kanske vill inducera histaminfrisättning, stärker därigenom immunsvaret, som för vaccinadjuvanser, där ett ökat immunsvar kan förbättra immuniteten. Dessa fynd tyder på att det kan finnas ett sätt att göra det selektivt.

Forskarna kommer nu att flytta till andra föräldralösa. Det finns fyra receptorer i samma familj som MRGRPX2, och Lansu hoppas kunna hitta kemiska sonder som kan interagera med var och en.

Hon betonade också att arbete som detta inte skulle vara möjligt utan samarbete från en mängd olika specialister.

"Denna typ av arbete talar om vikten av samarbetsvetenskap eftersom du har modellering, du har farmakologer som gör in vitro -experiment och du har kemister som gör stegvisa förändringar på molekylen. Och alla dessa specialister som arbetar tillsammans gör fynd som dessa möjliga. "