Forskarlag från National Institutes of Health och utomlands har identifierat den första hämmaren av ett enzym som länge ansetts vara ett potentiellt läkemedelsmål för att bekämpa sjukdomsframkallande parasiter och bakterier. Lagen, leds av NIH:s National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS) och forskare vid University of Tokyo, sorterade igenom mer än 1 biljon små proteinfragment som kallas cykliska peptider för att avslöja två som kan stänga av enzymet. Fyndet, rapporterade 3 april, 2017 in Naturkommunikation , skulle kunna lägga grunden för den potentiella utvecklingen av nya typer av antimikrobiella läkemedel.

NCATS expertis i tidiga skeden, Preklinisk molekylupptäckt hjälpte teamen att hitta potentiella läkemedelskandidater som kan få konsekvenser för miljontals människor världen över.

"Arbetet är en utmärkt demonstration av hur NCATS levererar på sitt uppdrag att tillhandahålla förbättringar i translationella processer, sa Anton Simeonov, Ph.D., vetenskaplig chef, NCATS avdelning för preklinisk innovation. "Forskare har visat att ett terapeutiskt mål, som tidigare ansetts vara oduglig av läkemedelsföretag, är faktiskt drogerbart genom ett icke-traditionellt terapeutiskt medel."

Målenzymet, kofaktoroberoende fosfoglyceratmutas (iPGM), finns i både parasiter och bakterier. Flera typer av parasitära rundmaskar har iPGM, inklusive Brugia malayi och Onchocerca volvulus, som infekterar ungefär 150 miljoner människor som främst lever i tropiska områden. Dessa parasiter kan orsaka förödande infektionssjukdomar, såsom flodblindhet. Enzymet finns också i bakterier, inklusive Staphylococcus aureus, som kan orsaka den sjukhusburna infektionen MRSA (meticillinresistent Staphylococcus aureus), och Bacillus anthracis, som orsakar mjältbrand.

"Flera infektiösa organismer är potentiellt mottagliga för en iPGM-hämmare, " sa medkorrespondent författare James Inglese, Ph.D., direktör, Laboratoriet för NCATS analysutveckling och screeningteknologi. "Teamet kallade inhibitorpeptiderna 'ipglycermider, ' som representerar en kraftfull klass av iPGM-hämmare. I teorin, ett sådant läkemedel kan bli ett brett spektrum av antiparasitisk och antibakteriell behandling."

Aktuella antiparasitiska läkemedel, som ivermektin, huvudsakligen arbete på maskens tidiga larvstadier. En sådan behandling måste ges årligen eller halvårsvis så länge som ett decennium. I åratal, forskare har försökt hitta ett mer effektivt läkemedel som också fungerade mot den vuxna masken och de senare stadierna av infektion. Tidigare studier av Ingleses medarbetare vid New England Biolabs i Ipswich, Massachusetts, visade att iPGM är ett av många viktiga enzymer som spolmasken behöver för att överleva. Det är en del av en vanlig biologisk process som kallas glykolys, som hjälper till att göra energi till celler. Medan samma viktiga process sker i mänskliga celler, det är beroende av en annan form av enzymet. Som ett resultat, ett läkemedel som riktar sig mot iPGM och dödar spolmasken skulle sannolikt lämna den mänskliga motsvarigheten ifred. Ett sådant läkemedel kan fungera på alla livsstadier av masken, och infektionen kan möjligen behandlas akut, liknande ett antibiotikum. Dock, deras tidigare försök att hitta en förening för att blockera enzymet har misslyckats.

Enzymer är proteiner som startar kemiska reaktioner. De flesta enzymer har fickformade "aktiva platser" där en molekyl passar, och som enzymet verkar på. Läkemedel med små molekyler kan passa på aktiva platser och förhindra, eller hämma, enzymet från att göra sitt biologiska jobb. Men iPGM och andra liknande enzymer är olika. iPGM har en kortlivad, tillfälligt aktiv webbplats, vilket gör det praktiskt taget omöjligt att hitta ett läkemedel med liten molekyl som kan blockera enzymet.

På grund av enzymets ovanliga design, det NCATS-ledda teamet sökte en annan typ av läkemedel än de typiska småmolekylära läkemedlen. Inglese samarbetade med korrespondent författare Hiroaki Suga, Ph.D., vid universitetet i Tokyo, att bygga en biblioteksblandning av mer än 1 biljon små peptider. Teamet gick ett steg längre, lägga till en aminosyra till peptiderna för att skapa ringformade cykliska peptider, som forskarna antog skulle ha den nödvändiga formen och strukturen för att fästa på enzymytan och inaktivera enzymet.

Forskarna sållade upprepade gånger genom de cykliska peptiderna för att hitta vilka som skulle fästa tätast vid enzymet. De hittade två cykliska peptider som både band hårt till endast iPGM-enzymet och som även stängde av dess aktivitet.

Teamet arbetade därefter med strukturbiologer vid University of Kansas, Lawrence, för att bestämma strukturen för det iPGM-cykliska peptidarrangemanget, visar hur peptiden hindrade enzymet från att fungera korrekt. "Den cykliska peptiden har otroligt snäv och selektiv affinitet för iPGM, som en antikropp, sa Inglese.

Gruppens nästa steg blir att hitta sätt för cykliska peptider att komma in i celler. "Om vi ​​kan hitta sätt att sätta in cykliska peptider i celler, då skulle detta öppna upp nya mål som småmolekylära läkemedel har svårt att ta itu med, " Sa Inglese. "Ipglycermider representerar ett bördigt men oodlat landskap mellan småmolekylära läkemedel och proteinbiologiska läkemedel."