Forskare från Rice University har utvecklat och utvärderat analoger av potenta antitumörmedel som kallas epotiloner med hjälp av konstruktioner och metoder som både förbättrar deras biologiska egenskaper och förenklar deras tillverkning.

Ämnena som introducerades av Rice syntetiska organiska kemist K.C. Nicolaou liknar i sin cancerbekämpande mekanism paklitaxel, läkemedlet som han är mest känd för, men har överlägsna egenskaper. Vissa föreningar av de dussintals variationer som forskarna skapade uppvisar potenta cytotoxiciteter mot vissa cancerceller, inklusive en läkemedelsresistent cellinje, Sa Nicolaou.

Den nya forskningsstudien beskrivs denna månad i Journal of the American Chemical Society .

Liksom familjen taxaner (varav paklitaxel är medlem), epotiloner hindrar cancerceller från att dela sig genom att störa tubulinproteiner som bildar cellernas skelettmikrotubuli. Tester med njurcancer och två mänskliga livmoder sarkom cellinjer, en med multimedicinresistens, visade att 10 av dessa nya föreningar var imponerande kraftfulla mot alla tre cellinjerna, rapporterade forskarna.

"Detta är ett annat exempel på ett större tema i vår forskning, det för syntesen av komplex, sällsynta naturprodukter och deras analoger för biologiska undersökningar, "Nicolaou sa." Vårt arbete riktas mot upptäckt och utveckling av läkemedel i samarbete med bioteknik- och läkemedelsföretag, särskilt inom cancerområdet. "

Läkemedlen är variationer av epotilon B, en naturlig produkt isolerad från Sorangium cellulosum, slembakterier som lever i jord. Nicolaou och hans kollegor uppnådde den totala syntesen av flera av de naturliga produkterna och relaterade ämnen tidigare, men dessa föreningar visade sig vara för giftiga för att användas som cancerläkemedel, han sa.

"Dessa nya resultat är viktiga eftersom de representerar upptäckten av ett antal mer potenta variationer av den naturliga produkten som cytotoxiska medel mot cancerceller, "Sade Nicolaou." Detta leder dessa medlemmar av epothilonklassen inom lämplighetsområdet som nyttolast för antikropp-läkemedelskonjugat, ett nytt paradigm för riktad cancerterapi. "

Lika viktigt, han sa, är laboratoriets förmåga att lägga till kemiska "handtag" till molekylerna som gör att de kan fästas till läkemedelsleveranssystem som cancerspecifika antikroppar.

Nicolaou jämförde omkonfigurationen av epotilon B, utgångsmaterialet för deras syntes, med transplantation av kroppsdelar, när han och hans team bytte ut komponenter i molekylen för att göra de designade analogerna mer effektiva.

"Strategin vi utvecklade för att syntetisera dem kan beskrivas som ett slags kemisk kirurgi, "sa han." Det viktigaste strukturmotivet vi introducerade i dessa nya molekyler är treleddsringen som innehåller en kväveatom, en så kallad aziridindel. "Aziridinringens betydelse är ännu inte klar, han sa, men det kan fungera som ett handtag för att fästa molekylen på en antikropp genom en länk.

"Det andra strukturmotivet, den så kallade sidokedjan med ett grundläggande kväve inbäddat i en strategisk position, uppnåddes genom nya tillägg och förbättringar som utvecklats i våra laboratorier av den tidigare kända HWE-reaktionen (Horner-Wadsworth-Emmons), "Sade Nicolaou." HWE-reaktionen är en viktig process för att göra olefiniska bindningar (kol-kol-dubbelbindningar) stereoselektivt. "

Han sa att den nya forskningslinjen möjliggjordes av arbetet från riskollegan László Kürti, som tillsammans med sitt team utvecklade en "kraftfull reaktion" som erbjöd en enkel, skalbar och snabb metod för att syntetisera aziridinringar från olefiner. Den forskningen som leds av Kürti, sedan vid University of Texas Southwestern Medical Center, John Falck från Southwestern och Daniel Ess från Brigham Young University rapporterades i Vetenskap under 2014.