Rice Universitys elektrofila amineringsmedel möjliggör snabb bildning av kol-kvävebindningar som är kärnan i ett brett spektrum av kemiska föreningar, inklusive majoriteten av läkemedelskandidater och många jordbrukskemikalier. Kredit:Jeff Fitlow/Rice University
Ett Rice University-laboratorium som specialiserat sig på att syntetisera reagenser och mellanliggande molekyler för design och tillverkning av läkemedel och andra finkemikalier har levererat ett löfte om att generalisera syntesen av elektrofila (elektronfattiga) amineringsmedel.
Amineringsmedel är värdefulla byggstenar som kan införliva kväveatomer i molekyler i ett enda effektivt steg utan användning av förorenande metaller eller katalysatorer.
I hans labb, Rice syntetisk organisk kemist László Kürti visade en bricka staplad hög med det nya reaktivitetsmodifierande medlet, ett kväveumpolungreagens som används för att syntetisera amineringsmedel. En umpolung vänder polariteten hos kväveatomer, vilket gör att de kan reagera annorlunda med andra atomer.
Kürti förväntar sig att det robusta umpolung-reagenset kommer att ge kemister enkel tillgång till mycket eftertraktade, elektronfattiga kväveatomer när de kondenseras med praktiskt taget vilken elektronrik primär amin som helst.
Processen är föremål för ett papper i Journal of the American Chemical Society .
När utformningen av ett nytt läkemedel involverar försök och misstag och varje försök kan ta hundratals kemiska steg under dagar och veckor, alla ansträngningar att förenkla befintliga syntetiska rutter är värt besväret, sa Kürti. "Detta nya tillvägagångssätt representerar en operativt enkel, skalbart och miljövänligt alternativ till övergångsmetallkatalyserad, kol-kväve-korskopplingsmetoder som för närvarande används för att komma åt strukturellt olika aminer, " han sa.
Aminer är föreningar som härrör från ammoniakmolekyler som har en kväve- och tre väteatomer. I primära aminer, ett väte är ersatt med en substituent, såsom en aryl- eller en alkylgrupp. Sekundära aminer har bara ett väte direkt kopplat till kvävet förutom de två substituenterna.
Padmanabha Kattamuri håller en bricka med Rices kväveumpolungreagens, som används som en mellanprodukt i den nya syntesen av sekundära aminer som finns i läkemedelskandidater och andra finkemikalier. Kredit:Jeff Fitlow/Rice University
Rice's elektrofila amineringsmedel förenklar produktionen av sekundära aminer från lättillgängliga och billiga prekursorer. Medlen möjliggör snabb bildning av kol-kvävebindningar som är kärnan i en lång rad kemiska föreningar, inklusive 80 procent av läkemedelskandidaterna och många jordbrukskemikalier, sa Kürti.
Amineringsmedel bildar nya kol-kvävebindningar på ett ovanligt sätt eftersom deras kväveatomer är elektronfattiga; det är, de bär en partiell positiv laddning och kan reagera lätt med kolnukleofiler som är elektronrika.
"Bekväm förberedelse av bänkstabila elektrofila kvävekällor har varit ett ouppfyllt syntetiskt behov, ", sade Kürti. "Detta beror på avsaknaden av en allmän och praktisk metod för att vända polaritet som omvandlar rikligt tillgängliga kväve-nukleofila primära alifatiska och aromatiska aminer till motsvarande kväve-elektrofila amineringsmedel."
Teamet ledd av Rice postdoktorala forskare Padmanabha Kattamuri löste problemet med ett syntetiskt tillvägagångssätt som förlitar sig på ett umpolung-reagens, ketomalonathydrat, som vänder på kväveatomens normala polaritet. Labbet kan syntetisera hundratals gram av reagenset i en stor reaktor under 2 1/2 dygn.
Rice University forskare, från vänster, László Kürti, Surached Siriwongsup och Padmanabha Kattamuri står vid den anpassade reaktor som de använder för att producera ett kvävepolaritetsomkastande medel i bulk. De aminerande medlen som härrör från det är avsedda att förenkla processen genom vilken kemister designar läkemedel och andra föreningar. Kredit:Jeff Fitlow/Rice University
Att använda reagenset för att tillverka strukturellt olika elektrofila amineringsmedel eliminerar behovet av övergångsmetaller, ligander eller tvingande förhållanden som höga temperaturer eller tryck eller starka oxidanter som används i nuvarande aminsynteser, sa Kürti.
Kattamuri sa att labbet använde innehållet i en öppen behållare med umpolung-reagenset i nästan två år utan någon minskning av dess förmåga att fungera, vilket bevisade sin stabilitet.
"De syntetiska och mekanistiska resultaten som presenteras här utgör ett genombrott inom området för bildning av kol-kvävebindningar och kommer att vara av stort intresse inte bara för syntetiska och medicinska kemister utan också för de teoretiska, strukturella och organometalliska samhällen, sa Kürti.
