Med hjälp av avancerad masspektrometriteknik, forskare från Floridas campus vid Scripps Research Institute (TSRI) har utvecklat en molekylär modell som kan ge ett nytt ramverk för att förbättra utformningen av osteoporosbehandlingar.

"På grund av vår åldrande befolkning, dessa typer av terapier är mycket efterfrågade, " sa studieledaren Patrick R. Griffin, medordförande för TSRI-avdelningen för molekylär medicin. Forskningen publicerades idag i tidskriften Naturkommunikation .

Med hjälp av en teknik som kallas HDX, som Griffin-labbet har drivit in i mainstream-proteinanalys, forskarna levererade de första dynamiska ögonblicksbilderna av ett främsta mål för osteoporosbehandlingar:en receptor som reglerar kalciumnivåerna för att bibehålla friska ben.

Användningen av nuvarande läkemedel som riktar sig mot denna receptor – kallade vitamin D-receptoragonister – är begränsad eftersom användningen kan resultera i hyperkalcemi, ett tillstånd som kan försvaga skelett och till och med orsaka njursten, på grund av för mycket kalcium i blodomloppet.

För att lösa detta problem, forskare behöver en tydligare bild av D-vitaminreceptorns struktur. Vitamin D-receptorkomplexet reglerar benmineralisering genom att kontrollera en gen känd som BGLAP som är målet för 1α, 25-dihydroxivitamin D3 (1, 25D3), den aktiva hormonella versionen av vitamin D. Tyvärr, ökade nivåer av 1, 25D3 aktiverar också en kalciumreglerande gen som kallas TRPV6, vilket leder till hyperkalcemi.

Griffin och hans kollegor hoppas kunna eliminera detta hot genom att utveckla 1, 25D3-analoger (kända som dissocierade vitamin D-receptorligander eller VDRM) som differentiellt riktar sig mot BGLAP-gener, samtidigt som man undviker TRPV6.

"Tanken är att om vi kunde fingeravtrycka hur dessa olika ligander interagerar med vitamin D-receptorn, vi skulle kunna tillhandahålla en slags färdplan för att hjälpa till att utveckla de som bara utlöser icke-hyperkalcemi-genen, " sa Griffin.

Tills nu, att utveckla mer selektiva föreningar har hämmats av det faktum att ingen förstod den strukturella mekanismen som får dem att fungera.

"Denna studie visar att det är möjligt att utveckla ett läkemedel som kan förändra vissa aspekter av komplexet för att undvika problematisk aktivering av TRPV6 - och studien pekar på nya sätt att utforma potentiella terapier för att behandla osteoporos på ett säkert och mer effektivt sätt, " noterade Griffin.

Griffin och hans kollegor utförde en detaljerad jämförande biofysikalisk studie på hundratals föreningar, alla med distinkta kemiska strukturer.

"Våra resultat ger ögonblicksbilder av distinkta konformationella ensembler av receptorn, vilket gör att den kan anta olika orienteringar beroende på sammansatt struktur, DNA- och samaktivatorbindning, " sa TSRI Research Associate Jie Zheng, studiens första författare. "Denna studie visar den molekylära mekanismen för en selektiv D-vitamin-receptormodulator kontra agonister och hur de driver olika interaktioner med co-regulatorer när de förknippas med sekvensspecifika DNA."

Forskarna använde väte-deuteriumutbyte (HDX) masspektrometri, en hög precision, högkänslig kartläggningsteknik som har visat sig vara en robust metod för att undersöka proteinkonformation eller forma förändrad dynamik inom ramen för ligand- och protein/proteininteraktioner.

HDX kan visa de specifika regionerna av proteinkomplexet som förändras vid interaktion med specifika ligander, i detta fall vitamin D-receptorkomplexet, information som kan användas för att sluta sig till strukturella förändringar som är resultatet av en specifik interaktion.