I ett framsteg som kan leda till nya behandlingar för en mängd olika sjukdomar, MIT-forskare har utarbetat ett nytt sätt att leverera budbärar-RNA (mRNA) till celler.

Messenger RNA, en stor nukleinsyra som kodar för genetisk information, kan styra celler att producera specifika proteiner. Till skillnad från DNA, mRNA är inte permanent insatt i en cells genom, så det skulle kunna användas för att producera ett terapeutiskt protein som bara behövs tillfälligt. Det kan också användas för att producera genredigerande proteiner som förändrar en cells genom och sedan försvinner, minimera risken för effekter utanför målet.

Eftersom mRNA-molekyler är så stora, forskare har haft svårt att designa sätt att effektivt få in dem i cellerna. Det har också varit en utmaning att leverera mRNA till specifika organ i kroppen. Den nya MIT-metoden, som involverar förpackning av mRNA till polymerer som kallas aminopolyestrar, tar itu med båda dessa hinder.

"Vi är glada över potentialen hos dessa formuleringar att leverera mRNA på ett säkert och effektivt sätt, säger Daniel Andersson, en docent vid MIT:s institution för kemiteknik och medlem av MIT:s Koch Institute for Integrative Cancer Research och Institute for Medical Engineering and Science (IMES).

Anderson är den äldre författaren av tidningen, som står i journalen Avancerade material . Tidningens huvudförfattare är MIT postdoc Piotr Kowalski och tidigare gästande doktorand Umberto Capasso Palmiero från Politecnico di Milano. Andra författare är forskarassistenten Yuxuan Huang, postdoc Arnab Rudra, och David H. Koch-institutets professor Robert Langer.

Polymerkontroll

Celler använder mRNA för att bära proteinbyggande instruktioner från DNA till ribosomer, där proteiner samlas. Genom att leverera syntetiskt mRNA till celler, forskare hoppas kunna stimulera celler att producera proteiner som kan användas för att behandla sjukdomar. Forskare har utvecklat några effektiva metoder för att leverera mindre RNA-molekyler, och ett antal av dessa material har visat potential i kliniska prövningar.

MIT-teamet beslutade att paketera mRNA i nya polymerer som kallas aminopolyestrar. Dessa polymerer är biologiskt nedbrytbara, och till skillnad från många andra leveranspolymerer, de har inte en stark positiv laddning, vilket kan göra dem mindre benägna att skada celler.

För att skapa polymererna, forskarna använde ett tillvägagångssätt som låter dem kontrollera polymerens egenskaper, såsom dess molekylvikt. Detta innebär att kvaliteten på de producerade polymererna kommer att vara densamma i varje batch, vilket är viktigt för klinisk övergång och ofta inte fallet med andra polymersyntesmetoder.

"Att kunna kontrollera molekylvikten och egenskaperna hos ditt material hjälper till att reproducerbart göra nanopartiklar med liknande egenskaper, och att producera bärare med utgångspunkt från byggstenar som är biokompatibla skulle kunna minska deras toxicitet, " säger Capasso Palmiero.

"Det gör klinisk översättning mycket svårare om du inte har kontroll över reproducerbarheten av leveranssystemet och de släppta nedbrytningsprodukterna, vilket är en utmaning för polymerbaserad nukleinsyratillförsel, " säger Kowalski.

För denna studie, forskarna skapade ett mångsidigt bibliotek av polymerer som varierade i sammansättningen av amino-alkoholkärnan och laktonmonomererna. Forskarna varierade också längden på polymerkedjor och närvaron av kolatoms sidokedjor i laktonsubenheterna.

Efter att ha skapat cirka tre dussin olika polymerer, forskarna kombinerade dem med lipider, som hjälper till att stabilisera partiklarna, och inkapslat mRNA i nanopartiklarna.

I tester på möss, forskarna identifierade flera partiklar som effektivt kunde leverera mRNA till celler och få cellerna att syntetisera proteinet som kodas av mRNA. Till deras förvåning, de fann också att flera av nanopartiklarna verkade företrädesvis ackumuleras i vissa organ, inklusive levern, lungor, hjärta, och mjälte. Denna typ av selektivitet kan tillåta forskare att leverera specifika terapier till vissa platser i kroppen.

"Det är utmanande att uppnå vävnadsspecifik mRNA-leverans, " säger Yizhou Dong, en docent i farmaceutik och farmaceutisk kemi vid Ohio State University, som inte var involverad i forskningen. "Fynden i denna rapport är mycket spännande och ger nya insikter om kemiska egenskaper hos polymerer och deras interaktioner med olika vävnader in vivo. Dessa nya polymera nanomaterial kommer att underlätta systemisk leverans av mRNA för terapeutiska tillämpningar."

Inriktning på sjukdom

Forskarna undersökte inte vad som gör att olika nanopartiklar går till olika organ, men de hoppas kunna studera den frågan vidare. Partiklar som specifikt riktar sig mot olika organ kan vara mycket användbara för att behandla lungsjukdomar som pulmonell hypertoni, eller för att leverera vacciner till immunceller i mjälten, säger Kowalski. En annan möjlig tillämpning är att använda partiklarna för att leverera mRNA som kodar för de proteiner som krävs för genomredigeringstekniken känd som CRISPR-Cas9, som kan göra permanenta tillägg eller deletioner till en cells genom.

Andersons labb arbetar nu i samarbete med forskare vid Polytechnic University of Milano på nästa generation av dessa polymerer i hopp om att förbättra effektiviteten av RNA-leverans och förbättra partiklarnas förmåga att rikta in sig på specifika organ.

"Det finns definitivt en potential att öka effektiviteten av dessa material genom ytterligare modifieringar, och det finns också potential att förhoppningsvis hitta partiklar med olika organspecificitet genom att utöka biblioteket, " säger Kowalski.

Den här historien återpubliceras med tillstånd av MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), en populär webbplats som täcker nyheter om MIT-forskning, innovation och undervisning.