Forskare på Floridas campus vid Scripps Research Institute (TSRI) som tidigare upptäckt den prostatacancerdödande föreningen LNM E1 har nu fört familjen av LNM-molekyler ännu närmare kliniska tester genom att "bryta" informationen som lagras i bakteriegenom. Deras forskning tyder på att dessa dolda gener har ritningarna för att designa nya, ännu mer effektiva cancerriktande föreningar.
"Detta visar vägen mot en ny terapeutisk möjlighet, " säger huvudutredaren Ben Shen, Ph.D., TSRI-professor och medordförande för Institutionen för kemi.
Resultaten publicerades idag i tidskriften Proceedings of the National Academy of Sciences .
Låser upp antitumörmolekyler i naturen
Familjen leinamycin (LNM) är en grupp av föreningar som kallas naturprodukter, produceras av en bakterie som lever i marken. Tills nu, Shen och hans kollegor kände bara till en medlem av LNM-familjen, en förening som kallas LNM. Genom att redigera bakteriens genom, Shen-labbet producerade LNM E1, som de visade 2015 kunde reagera med reaktiva syrearter i prostatacancerceller, utlöser döden.
"Så vi visste att molekylen var användbar, men vad då? Vi behövde göra många varianter för att optimera effektiviteten i djurmodeller, säger Shen.
Tyvärr, att syntetisera LNM E1 för att göra analoger har visat sig vara utmanande på grund av föreningens komplicerade struktur.
Bristen på analoger fick Shen och hans kollegor att söka hjälp från naturen. Lyckligtvis, forskare har en värdefull resurs på TSRI:s campus i Florida, där Shen leder Natural Products Library Initiative, ett bibliotek bestående av renade naturprodukter, delvis rena fraktioner, råextrakt och bakteriestammar som samlats in från hela världen som är tillgängliga för screening.
Genom att gå igenom detta bibliotek och offentliga datauppsättningar, teamet upptäckte 49 bakterier med gener som verkar koda för medlemmar av LNM-familjen. Forskarna bekräftade detta fynd genom bioinformatikanalys och genom att isolera flera av de nyupptäckta LNM -föreningarna i labbet.
Med denna forskning, Shen och hans kollegor har nu en uppfattning om den strukturella mångfalden i LNM. De fann att medan bakterier utvecklades till att ha LNM med många av samma egenskaper, små förändringar, såsom atomära skillnader i byggstenarna i deras kärnställningar, kan göra vissa LNM mer eller mindre effektiva mot cancerceller. Nästa steg blir att studera LMN-molekylers interaktioner med cancerceller för att ta reda på det.
Detta fynd representerar en stor förändring i hur forskare upptäcker naturliga läkemedelskandidater. Shen förklarade att länge forskare var tvungna att kasta ett brett nät för att upptäcka potentiella medicinska föreningar, mer eller mindre av en slump, hos djur, växter, bakterier och svampar. Med de mer fokuserade, genomdriven teknik som används vid TSRI, forskare kan komma närmare misstänkta källor till ett potentiellt läkemedel mer effektivt, I detta fall, bryta bakterier genom för att hitta instruktionerna för att göra LNM.
"De tekniska framstegen vi har gjort gör det möjligt för oss att snabbt identifiera källor till dessa typer av naturprodukter, " säger Shen. "Detta kan dramatiskt påverka pipelinen för läkemedelsbly."
