Forskare vid Heptares Therapeutics har publicerat den första högupplösta röntgenkristallstrukturen för komplement C5a-receptorn (en G-proteinkopplad receptor, GPCR) som binder en liten molekyl allosterisk antagonist.
Resultaten, publiceras i Natur i dag, avslöja platsen för ett nytt allosteriskt bindningsställe utanför det transmembrana spiralknippet och ge insikter om mekanismerna genom vilka små molekyler interagerar med och modulerar receptorn. Denna forskning betonar ytterligare den potentiella betydelsen och värdet av strukturbaserade metoder för att möjliggöra utformningen av selektiva och optimerade små molekyler som riktar in sig på GPCR för behandling av en rad sjukdomar.
C5a-receptorn (C5a-anafylatoxin kemotaktisk receptor 1, även känd som CD88) spelar en nyckelroll i det medfödda immunsvaret. Det är en del av komplementsystemet, en avgörande komponent i värdens svar på infektion och vävnadsskada. Aktivering av komplementkaskaden genererar anafylatoxiner, inklusive glykoproteinet C5a, som utövar en pro-inflammatorisk effekt via C5a-receptorn.
Inhibitorer av komplementsystemet är av intresse som potentiella läkemedel för att behandla sjukdomar inklusive sepsis, reumatoid artrit (RA), Crohns sjukdom och ischemi-reperfusionsskador. På senare tid har en roll för C5a vid neurodegenerativa tillstånd som Alzheimers sjukdom identifierats. C5a spelar också en roll vid cancer genom inverkan på tumörceller, angiogenes och reglering av immuncellerna i tumörmikromiljön. Peptidantagonister baserade på C5a-liganden har utvärderats i kliniska prövningar vid psoriasis och RA, dessa peptider uppvisade dock problem med aktivitet utanför målet, produktionskostnader, potentiell immunogenicitet och dålig oral biotillgänglighet.
Fiona Marshall, vetenskaplig chef för Heptares och Sosei, sa, "Vår förmåga att bestämma strukturerna för GPCR med hög definition tillsammans med våra andra strukturbaserade läkemedelsdesignteknologier och expertis ger en unik möjlighet att ta itu med högvärdiga men svåra mål. Med C5a-receptorn, dessa förmågor och de insikter de genererar ger möjligheter att designa nya och selektiva terapier för att tillgodose områden med tydliga medicinska behov."
