En banbrytande upptäckt av kemister vid University of Texas i San Antonio (UTSA) kommer att ha en betydande inverkan på hur läkemedelsföretag utvecklar nya läkemedelsbehandlingar. Genombrottet innebär fluor, som utgör den näst starkaste kolbindningen (C-F) som vetenskapen känner till, efter kol-kisel (C-Si) bindningen.

Fluor är en av de mest grundläggande elementen i livet. I sin fluorform, det är ett mineral med syrahämmande egenskaper som används i tandkräm och dricksvatten för att förhindra tandhålor. Denna lilla, giftfritt element används också i stor utsträckning av medicinska kemister vid cancerbehandling, antibiotika, antidepressiva medel, steroider och andra läkemedel. Fluor förekommer i moderna läkemedel eftersom det stabiliserar läkemedel och förbättrar deras biologiska aktivitet.

Under många år, forskare vid UTSA Metalloprotein Research Laboratory, ledd av Aimin Liu, en framstående professor i Lutcher Brown, har studerat regleringen av tioler, föreningar som påverkar en mängd biologiska funktioner hos däggdjur såsom redoxstressnivåer, Energi balans, cellulär signalering, hjärthälsa, och autoimmuna och neurologiska tillstånd. När tiolnivåerna är stabila, individer är i allmänhet friska. När de ökar för mycket och för länge, tillstånd som reumatoid artrit, bröstcancer, Alzheimers och Parkinsons sjukdomar kan utvecklas.

Cystein dioxygenase (CDO) och cysteamine dioxygenase (ADO) reglerar kroppens tiolnivåer. När tiolnivåerna är förhöjda, CDO och ADO utvecklar katalytiska förstärkare för att snabbt ta bort tiol från kroppen. Forskare vet ännu inte exakt hur enzymerna gör förstärkarna. UTSA -forskarna studerade detta när de gjorde sin betydande upptäckt.

Forskarna utförde en teknik på CDO som kallas genetisk kodexpansion. Den senaste tekniken fördes till UTSA av postdoktor Jiasong Li, och uppfanns ursprungligen av Peter G. Schultz -laboratoriet vid The Scripps Research Institute.

Forskarna skapade en ny form av CDO med två mycket starka kol-fluorbindningar. Detta borde ha gjort det svårare för enzymet att bryta dessa kol-fluorbindningar och producera dess katalytiska förstärkare. Vad de observerade, dock, överraskade dem. De upptäckte att den modifierade CDO fortfarande kunde bryta dess kol-fluorbindningar för att generera sin fulla katalytiska sammansättning.

Detta är första gången som forskare har visat klyvning (brott) av en kol-fluorbindning genom oxidation i proteiner. Detta innebär att det kan vara möjligt att människokroppar kan bryta dessa bindningar i de läkemedel som konsumeras.

UTSA -forskarna avslöjade också ledtrådar om hur tioler genererar sina katalytiska förstärkare efter att proteinerna har byggts. Deras upptäckt beskrivs i Natur kemisk biologi .

"Detta är en viktig upptäckt. Mer än 20 procent av läkemedlen innehåller fluor, "sa Michael Doyle, Rita och John Feik Distinguished University Chair i medicinsk kemi vid UTSA. "På grund av deras styrka, fluor-kolbindningar motstår normal läkemedelsmetabolism och kan förlänga läkemedlets fördelaktiga livstid i kroppen. Fluor i läkemedelsmolekyler kan också öka deras förmåga att korsa membranbarriärer och komma in i celler. Att kol-fluor är starkt motståndskraftigt mot klyvning är en långvarig tro på medicinsk kemi. Professor Lius upptäckt förändrar det. "

För att utöka sin upptäckt, Liu -labbet, inklusive en tredjeårs UTSA-grundstudent, studenter, postdoktorer och två personalkemister-Wendell Griffith och Daniel Wherritt-använde en liknande metod för att bestämma den katalytiska sammansättningen av ADO, ett syskonenzym till CDO. Förutom att framgångsrikt identifiera den katalytiska förstärkaren i ADO, de upptäckte ett unikt strukturmotiv som hindrade dess upptäckt med rutinmässiga labtekniker. Dessa fynd rapporteras i en annan artikel som nyligen publicerades i Angewandte Chemie , en internationellt känd kemisk tidskrift.

"Dr Lius laboratorium ger utmärkta möjligheter för studenter att engagera sig i mycket intressanta och genomslagskraftiga forskningsprojekt, "sa Waldemar Gorski, professor och ordförande för UTSA Institutionen för kemi.

Medan fluor används i stor utsträckning av medicinska kemister i läkemedelsbehandlingar, Liu säger att hans teams upptäckt bör påminna läkemedelsföretag om att fluorkemi är mycket komplex. Även om det är värdefullt, han rekommenderar att de fortsätter med försiktighet, för det finns mycket kvar att lära.

"Vi ser en brådska från läkemedelsföretag att få läkemedel genom utveckling, i kliniska prövningar och på marknaden, "sa Liu." Denna forskning påminner oss om att vi måste vara noggranna och försiktiga. Fluorkemi är mycket komplex. "

"Denna forskning är mycket viktig, "sa Howard Grimes, Interim dekan vid Vetenskapshögskolan vid UTSA. "Att förstå C-F-bindningen är avgörande för vår förståelse av läkemedelsdesign och förbättra patienternas liv."