I november 2017, ett Titan Krios kryoelektronmikroskop (cryo-EM) invigdes vid ESRF, den europeiska synkrotronen, Frankrike. Data som samlats in om denna cryo-EM-funktioner i en Natur publikation som beskriver aktiveringscykeln för en serotoninreceptor som riktas mot läkemedel mot illamående inducerat av kemoterapi och strålbehandling.

Tack vare cryo-EM, forskare kan nu frysa biomolekyler i aktion, inklusive mycket viktiga membranproteiner i flera konformationer, och visualisera var och en av dessa med atomär upplösning. Cryo-EM tillåter således forskare att producera ögonblicksbilder som avslöjar dynamiken hos proteiner när de interagerar med andra molekyler, information som är avgörande både för en grundläggande förståelse av livets kemi och för utvecklingen av läkemedel.

Forskningen i Natur är ett resultat av ett internationellt samarbete mellan forskare från Institute of Structural Biology (IBS-mixed research unit CEA-CNRS-University Grenoble Alps), Institut Pasteur, universitetet i Lorraine (Frankrike), Köpenhamns universitet (Danmark), University of Illinois (USA) och bioteknikföretaget Theranyx. Tidningens fokus, med data från ESRF cryo-EM, är aktiveringscykeln för 5-HT3-receptorn, tillhör familjen serotoninreceptorer. Dessa receptorer är välkända för att påverka biologiska och neurologiska processer såsom ångest, aptit, humör, illamående, sömn och värmereglering, bland andra. Till skillnad från andra serotoninreceptorer, som är G-proteinkopplade receptorer, 5-HT3 är en neurotransmittor-styrd jonkanal och ändrar dess konformation under aktivering. Det finns i hjärnan, såväl som i det enteriska nervsystemet, det perifera nervsystemet som driver matsmältningskanalen.

5-HT3 är ett mål för läkemedel och läkemedelsföretag har studerat det noggrant. När patienter genomgår kemoterapi och/eller strålbehandling, de drabbas ofta av illamående och kräkningar som biverkningar. Faktiskt, kemikalierna som används i cancerbehandling utlöser en förhöjd serotoninsignalering, vilket i sin tur aktiverar 5-HT3 för att öppna sin jonkanal, som då orsakar illamående.

"Receptorn har studerats mycket på grund av dess betydelse, men det har inte varit förrän nyligen som vi har fått tillgång till det på atomär skala, tack vare kryo-elektronmikroskopi, bland andra tekniker, " förklarar Hugues Nury, huvudförfattare till uppsatsen och CNRS-forskare vid IBS.

Resultaten publicerade i Natur visa receptorn 5-HT3 i fyra olika konformationer. Bilder på tre av dessa togs på Center for Cellular Imaging and Nano Analytics i Schweiz, medan den fjärde, som slutligen tillät en fullständig förståelse av aktiveringsmekanismen för 5-HT3, erhölls vid ESRF. En av konformationerna hämmas tack vare bindningen av läkemedel mot illamående och kräkningar som ofta används i kemoterapi. Bilderna som erhålls av receptorn kan därför leda till utformningen av effektivare läkemedel mot illamående för behandling av patienter som genomgår terapi för cancer.

"Dessa resultat bidrar till vår kunskap om hur 5-HT3-receptorer beter sig. De ger en ram för den myriad av mutationer som beskrivs i litteraturen:vi kan nu titta var de är, vad är rörelserna i dessa zoner, och ibland varför mutationerna förändrade receptorfunktionen. Nu ser vi även bindningsfickorna i oöverträffade detaljer, som kan hjälpa utvecklingen av framtida läkemedel, " förklarar Hugues Nury.