Ett nytt forskningsprojekt använder den kanadensiska ljuskällan för att hjälpa forskare att förstå proteinet som är ansvarigt för att reglera hjärtslag. Fel i detta avgörande proteins struktur kan leda till potentiellt dödliga arytmier, och att förstå dess struktur bör hjälpa forskare att utveckla behandlingar.

Detta protein, kalmodulin (CaM), reglerar de signaler som får hjärtat att dra ihop sig och slappna av i nästan alla djur med hjärtslag.

"Vanligtvis hittar du vissa skillnader mellan versioner av proteiner från en art till en annan, "förklarar Filip Van Petegem, en professor vid University of British Columbia Department of Biochemistry and Molecular Biology. "För calmodulin är det inte så - det är så otroligt bevarat."

Det övervakar också hundratals olika proteiner i kroppen, justera ett brett spektrum av cellulära funktioner som är lika avgörande för vår överlevnad och hälsa som ett stabilt hjärtslag.

"Eftersom det spelar en så avgörande roll i hjärtat, interagera med och reglera så många olika viktiga proteiner, och se hur calmodulin är identiskt hos alla ryggradsdjur, det allmänna tänket var att du aldrig skulle kunna ha någon mutation i dina kalmodulingener och överleva, "säger Van Petegem." Du skulle påverka så många olika processer i cellen. "

Men under de senaste åren, flera individer har identifierats som överlever trots mutationer i deras CaM -gener. Även om detta tillstånd förväntades leda till allvarliga konsekvenser som epilepsi och stora genetiska störningar, det allvarligaste symptomet verkar vara hjärtarytmi, en oregelbunden hjärtslag som dödar 40, 000 kanadensare per år.

"Många trodde inte det först, men detta har bekräftats, "observerar han, tillägger att resultaten har väckt helt nya frågor om hur CaM går sin verksamhet i kroppen.

Van Petegem och hans kollegor vände sig till CLS för att ta reda på vad olika mutationer gjorde för den inre funktionen av detta komplexa protein.

"Det handlar om att få 3D-strukturer, och du behöver mycket ljusa röntgenstrålar för att se många detaljer i dessa strukturer, "förklarar han." Vi hade också särskilt turen att ha ett utmärkt samarbete med Drs. Overgaard och Wimmer vid universitetet i Aalborg, Danmark, som kompletterade våra studier med kärnmagnetisk resonansspektroskopisk data ".

Resultatet, publicerad i Förfaranden från National Academy of Sciences , erbjöd ytterligare överraskningar från CaM, som innehåller uppåt 150 aminosyror. En enda förändring av någon av dessa beståndsdelar hade en enorm inverkan på molekylens form.

"Normalt när kalmodulin binder till kalcium ändrar det form, vilket är det som skickar signalen till kalciumkanalen för att stänga av, och styr hjärtslaget "säger Van Petegem, som bevittnade en enorm snedvridning när en mutation förhindrade denna bindande process. "Det var inte en subtil sak - hur hela proteinvikningen är väldigt annorlunda."

Van Petegems team tittade på fyra olika mutantvarianter av det hjärtslagsreglerande CaM-proteinet, hitta olika strukturer för varje.

"Även om de olika mutationerna alla leder till hjärtarytmi, hur de gör detta är mutationsspecifikt, "säger Van Petegem. Två av de fyra mutanterna uttryckte stora strukturella konformationer, med olika konsekvenser som visas i de andra två.

De muterade strukturerna såg inte ut som CaM som finns hos en frisk individ, men proteinet tycktes fortfarande kunna uppfylla de flesta av dess funktioner i kroppen, även om dess kontroll över hjärtslag äventyras.

Denna förbryllande insikt ökar helt enkelt komplexiteten hos CaM, som Van Petegem har strävat efter att ha startat sitt UBC -laboratorium 2007. För nu, han fortsätter att väga konsekvenserna av bilderna från synkrotronen.

"Vi hade aldrig förutspått vad vi såg, "avslutar han.