Bildtext: (Vänster) En-pottmetabolisk analys av en 1:1-blandning av deutererad och icke-deutererad molekyl. (Höger) övervakningssignaler av tandem MS för båda analoger (blå och röda staplar). En avvikelse av förhållandet (gröna staplar) från det initiala värdet med analystid indikerar en skillnad mellan metabolismen av de deutererade och icke-deutererade molekylerna. Kredit:Australian Nuclear Science and Technology Organisation (ANSTO)
Ett samarbete mellan ANSTO-forskare under ledning av National Deuteration Facility (NDF) har utvecklat en ny screeningsmetod för att snabbt avgöra om en deutererad molekyl har förbättrat metabolisk stabilitet. Forskningen publicerades i Analytica Chimica Acta och är en del av ett postdoktoralt forskningsprojekt av Dr Rhys Murphy, en huvudförfattare på tidningen.
Eftersom molekyler märkta med deuterium (en icke-radioaktiv isotop av väte) kan metaboliseras långsammare än deras icke-deutererade (protonerade) motsvarigheter, de har en rad potentiella fördelar.
Förutom möjligheten att sänka läkemedelsdoserna, deutererade molekyler kan ändra typen och mängden av metaboliter som bildas.
Fokus på dessa så kallade "tunga" läkemedel har förnyats sedan världens första deutererade läkemedel godkändes av U.S. Food and Drug Administration 2017.
Dessa förmåner gäller för radiospårare, vilka är molekyler speciellt utformade för medicinsk bildbehandling för att diagnostisera och spåra sjukdom.
Om platsen för radioaktiv märkning i spårämnet (som fungerar som en ledstjärna i avbildningsprocessen) angrips metaboliskt för snabbt, bilden kanske inte är informativ.
I studien, radiospåraren, PBR111, som utvecklades vid ANSTO för att avbilda neuroinflammation, deutererades på fluorpropoxikedjan.
"Det är inte alltid klart var man ska deuterera i en molekyl för att få en fördel. Analysen kan vara komplex. Eftersom den fysikaliska kemin för båda föreningarna är nästan identisk, separata analyser för båda analogerna behövs vanligtvis, " sa Dr. Tamim Darwish, en senior författare och verksamhetschef på NDF.
Kredit:Australian Nuclear Science and Technology Organisation (ANSTO)
Teamet validerade en enpottsmetod, där de deutererade och icke-deutererade analogerna blandades samman och utsattes för in vitro-metabolism. Blandningen analyserades med tandemmasspektrometri (MS) vid olika tidsintervall.
Genom att använda förhållandet mellan motsvarande MS-signaler, den förbättrade metaboliska stabiliteten tillskrevs deuteration på fluorpropoxikedjan.
"När den distinkta massan (unik för varje molekyl) övervakades, det fanns inget behov av att analysera föreningarna oberoende. Eftersom de två föreningarna är en del av samma blandning, det finns konsekvens under jämförelsen, sa Darwish.
"Metoden berättar snabbt om platsen för deuterationen har en positiv inverkan på ämnesomsättningen och om ytterligare studier kan vara motiverade, kanske in vivo" sa Murphy, som presenterade arbetet på en internationell isotopkonferens i Prag förra året.
Metoden bekräftar också om deuteration inte har haft någon effekt på ämnesomsättningen innan ytterligare tid och resurser investeras.
Författarna rapporterar att deras mångsidiga tillvägagångssätt kan användas som ett snabbt screeningverktyg för analoger till andra molekyler, inklusive farmakologiskt aktiva molekyler, för att bestämma deras lämplighet för deuteration.
"Den nya metoden kan även användas med "kalla" radiospårare, den stabila isotopmärkta analogen till ett radiospårämne, vilket gör hanteringen enklare, sa Fraser.
