För att ett läkemedel ska ingripa i celler eller hela organ som inte beter sig normalt måste det först binda till specifika proteinreceptorer i cellmembranen. Receptorer kan ändra sin molekylära struktur på en mängd olika sätt under bindning - och bara den rätta strukturen kommer att "låsa upp" läkemedlets terapeutiska effekt.

Nu, en ny metod för att bedöma läkemedels åtgärder genom att matcha dem med deras unika proteinreceptorer har potential att kraftigt påskynda läkemedelsutvecklingen och minska antalet läkemedelsförsök som misslyckas under kliniska prövningar.

Metoden, utvecklat av forskargrupper från University of Wisconsin-Milwaukee och University of Glasgow, minskar tiden och arbetet med att hitta proteinreceptorerna "med rätt svar" på läkemedelskandidater med flera storleksordningar.

"Det öppnar upp en enorm spelplan för att hitta narkotika mål och narkotika stratifiering, "sa Valerica Raicu, UW-Milwaukee professor i fysik. "Med denna metod, vi kan karakterisera hur varje receptor reagerar olika på olika läkemedelskandidater. "

Studien visas idag i tidskriften Naturmetoder .

Forskarnas metod spårar en kemisk process som kallas oligomerisering som uppstår när en receptor existerar som en enda subenhet, men skiftar sedan till en multistruktur-en oligomer-i närvaro av liganden (läkemedelsförening), eller tvärtom.

"Vi brukade tänka på dessa receptorer som binära, "sa Raicu, som är huvudförfattare på tidningen. "De aktiverades antingen av föreningen eller inte. Men nu börjar vi förstå det, beroende på liganden, samma receptor kan ge många olika svar. "

Forskarna testade först metoden med hjälp av sammansmälta fluorescerande proteiner producerade av UW-Milwaukee biträdande professor Ionel Popa. Sedan validerade de metoden på en receptor för en tillväxtfaktor där funktionsfel ofta är kopplat till cancer - epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGF). Aktivering av receptorn, resulterade i generering av större oligomerer, som förväntat.

Teamet tillämpade sedan sin metod på en medlem av familjen G-proteinkopplad receptor (GPCR), en grupp proteiner som är inriktade på ett brett utbud av läkemedel.

Effekten av sambandet mellan ligander och receptorer visades på några timmar, jämfört med månader med nuvarande teknik.

"Den här nya metoden för att karakterisera proteininteraktioner kommer att vara viktig vid skiktning av olika läkemedel som riktar sig mot samma receptor, "sa Graeme Milligan, Gardiner ordförande i biokemi vid University of Glasgow. "Det kommer att tillåta oss att förstå varför vissa läkemedelskandidater är effektiva medan andra inte är och potentiellt kan appliceras på olika proteinklasser som är mål vid behandling av många sjukdomar."

Raicu-labbet använder fluorescensbaserad avbildning för att se proteinreceptorer i oligomera tillstånd under olika miljöförhållanden. Med hjälp av en- eller tvåfoton-excitationsmikroskopi, forskarna kan ta fram en slags färdplan för de olika typerna av proteinreceptoroligomerer i frånvaro eller närvaro av ligander (eller läkemedel) som binder till dem.

Forskare bildar protein-receptormolekyler genom att fästa fluorescerande taggar. Den här vägen, enmolekylära proteinreceptorer avger ljus när de passerar under en laser och är upphetsade, och dessa skurar spelas in med en kamera. Receptoroligomerer avger en mer intensiv ljusstråle och de fotograferas också.

"Nu kan du rita intensiteten och antalet skurar, "sa Raicu, "och se hur många som är associerade till oligomerer - hur stora de är - och var de är i provet. Efter att ha lagt till liganden, du kan se om det främjar associering av enskilda molekyler av receptorproteiner till oligomerer, eller nedbrytning av oligomerer till de förra. "