Forskargruppen vid State Key Laboratory of Chemical Biology and Drug Discovery vid PolyU:s avdelning för tillämpad biologi och kemisk teknologi (ABCT) utvecklar "Nusbiarylins", en ny klass av antibiotikakandidater för att bekämpa superbugs. Forskargruppen leds av Dr MA Cong. Kredit:ResearchSEA
De nya små molekylerna, baserat på nya mål, ny kemisk struktur och ny antimikrobiell mekanism, skiljer sig från befintliga antibiotika. De nya läkemedelskandidaterna visar mycket effektiva förmågor att hämma bakterietillväxt än vanliga antibiotika, men utan toxicitet för mänskliga celler.
Läkemedelsresistens har förklarats som ett av de största hoten mot den globala hälsan 2019 av Världshälsoorganisationen, med MRSA som blir en av de allvarligaste problemen. Hongkong kan inte skonas från det förvärrade gissel som MRSA innebär. Under 2018, det fanns 1, 218 rapporterade fall av samhällsrelaterad MRSA (CA-MRSA), eller en sjufaldig siffra 2007 – det år då sjukdomen blev anmälningspliktig i Hong Kong. Från och med augusti i år, det fanns redan 839 fall rapporterade. Trots enorma investeringar i farmaceutisk forskning och utveckling över hela världen, sökandet efter nya antibiotika har inte visat några framsteg sedan mitten av 1980-talet.
Utvecklingen av "Nusbiarylins, "en ny klass av antimikrobiella medel, av forskargruppen vid State Key Laboratory of Chemical Biology and Drug Discovery vid PolyU:s avdelning för tillämpad biologi och kemisk teknologi (ABCT), är därmed ett genombrott i kampen mot multi-läkemedelsresistenta bakterieinfektioner. Det tvärvetenskapliga teamet, leds av Dr. MA Cong, biträdande professor i ABCT, består av experter från både PolyU och fakulteten för medicin vid The Chinese University of Hong Kong.
"Vår forskning är nu i stadiet av djurstudier, genomföra infektiösa modellstudier och farmakokinetiska studier. Dessa är de kritiska stegen som föregår kliniska prövningar på människor för läkemedelsutveckling. I detta ögonblick, det finns mycket få antibiotikarelaterade studier som kan slutföra ett sådant stadium i hela världen. Våra resultat hittills är mycket lovande. Vi tror att ytterligare studier på dessa föreningar kommer att bidra till en ny era av antibiotikaupptäckt, bidra till kampen mot superbugs, " sa Dr. Ma.
Nytt mål identifieras av innovativ antimikrobiell mekanism
De flesta antibiotika som för närvarande finns på marknaden bekämpar bakterier genom att störa dess DNA-syntes eller proteinfunktioner. Den innovativa antimikrobiella mekanismen utvecklad av PolyU-teamet fokuserar på att hämma interaktionen mellan två proteiner, NusB och NusE, vilket är avgörande för syntesen av bakteriellt ribosomalt RNA (rRNA). Genom att designa små molekyler för att störa NusB-NusE interaktion, bakteriecellsproliferation kan därmed bromsas.
Teamet utvecklade en modell baserad på strukturen av NusB och NusE, och tillämpade datorstödd screening på skärm ca 5, 000 små molekylföreningar med läkemedelsliknande egenskaper att utforska för hämmare för NusB-NusE-interaktion. De kortlistade föreningarna testades sedan för antimikrobiell aktivitet mot olika MRSA-stammar. En förening, (E)-2-{[(3-etynylfenyl)imino]metyl}-4-nitrofenol (hädanefter adresserad som MC4), identifierades ha mycket effektiva antibakteriella egenskaper än de vanliga antibiotika. Den minsta hämmande koncentrationen (notera:MIC anger den lägsta koncentrationen av en kemikalie/läkemedel för att förhindra bakterietillväxt) av MC4 för vissa MRSA-stammar är så låg som 8 μg/ml, jämfört med MIC för> 64 μg/mL demonstreras av två antibiotika på marknaden, oxacillin och gentamicin.
Test av MC4 på mänskliga lung- och hudceller (infektioner orsakade av MRSA förekommer ofta i dessa vävnader) visade ingen signifikant toxicitet. Det faktum att NusB och NusE endast existerar i bakterier och inte mänskliga celler har också tagit upp toxicitetsproblem.
"Nusbiarylins" - en ny klass av antibiotikakandidater
Forskargruppen har ytterligare strukturellt modifierat MC4 för optimering, och 167 analoger har syntetiserats hittills. Den nya klassen av föreningar benämns "Nusbiarylins" (baserat på deras målprotein "NusB" och deras "biaryl"-struktur). Laboratorietest av Nusbiarylins mot en panel av MRSA-stammar visade deras konsekventa antibakteriella aktivitet, vissa med MIC så låg som 0,125 μg/mL, mycket bättre än vanliga antibiotika, inklusive vankomycin med MIC på 1 μg/mL som är märkt som den "sista utvägen" antibiotikaläkemedlet i USA.
Ytterligare prekliniska studier av nusbiarylins farmakologiska egenskaper in vitro på mänskliga celler indikerade att föreningarna:
