Forskare har löst den tredimensionella strukturen av ett proteinkomplex involverat i ryggradsdjurs syn vid atomupplösning, ett fynd som har breda implikationer för vår förståelse av biologiska signaleringsprocesser och utformningen av över en tredjedel av läkemedlen på marknaden idag.

Fynden belyser hur signaler från fotoner (ljuspartiklar) förstärks i ögat. Mer viktigt, studien ger insikter i hur den största familjen av cellmembranproteiner – G-proteinkopplade receptorer (GPCR) – fungerar hos människor.

"De är involverade i nästan alla biologiska processer i en människokropp - hur vi uppfattar ljus, smak, lukt, eller hur hjärtfrekvensen regleras eller musklerna drar ihop sig – och de är mål för över 30 % av de läkemedel som används idag, sa Yang Gao, medförsta författare till artikeln och en postdoktor i labbet av Richard Cerione, Goldwin Smith professor i kemi och kemisk biologi och co-senior författare.

Det finns över 800 GPCR hos människor som signalerar genom cirka 20 olika G-proteiner. GPCR:er är ansvariga för att känna av ett brett spektrum av externa signaler - såsom hormoner, ljus, och lukt- och smaksinne – och inducerar motsvarande svar inuti cellen. Vid syn på ryggradsdjur, GPCR-rodopsinet kan detektera signalen från bara en foton och genom aktiveringen av G-proteintransducinet och nedströmseffektorer, förstärk den 100, 000 gånger.

Forskarna använde kryoelektronmikroskopi för att erhålla atomupplösningsstrukturer av rhodopsin-transducinkomplexet. Strukturerna utgör inte bara den molekylära grunden för ryggradsdjurs syn, men avslöjar också en tidigare okänd mekanism för hur GPCR i allmänhet aktiverar G-proteiner.

"Det vi har lärt oss av dessa strukturer på atomnivå kan vara brett applicerbart på andra GPCR-signalsystem, " sa medförfattaren Sekar Ramachandran, en senior forskarassistent i Ceriones labb.

Genom att lära dig mer om hur olika receptorer specifikt kopplar ihop med olika G-proteiner, forskarna hoppas få insikter i att utforma läkemedel som specifikt reglerar GPCR-signalering. Många läkemedelsbiverkningar uppstår när terapierna inte är tillräckligt specifika och riktar sig mot både skadliga och fördelaktiga vägar, sa Yang.

Hongli Hu, en postdoktor vid Stanfords institution för strukturbiologi, är medförfattare; Georgios Skiniotis, professor i molekylär och cellulär fysiologi och i strukturbiologi vid Stanford, är medförfattare.

Studien, "Strukturer av Rhodopsin-Transducin Complex:Insikter i G-proteinaktivering, " publicerades i tidskriften Molekylär cell .