Den kontrollerbara aktiveringsegenskapen och överlägsna antitumöraktiviteten hos forbiplatin bidrar signifikant till utvecklingen av fotoaktiverbara anticancerprodrugs, speciellt Pt(IV) prodrugs som kan aktiveras med rött ljus, för att minska de negativa effekterna och övervinna läkemedelsresistens av traditionell platinakemoterapi. Kredit:Wang et al., Forbiplatin, en mycket potent Pt(IV) antitumör-prodrug som kan kontrolleras aktiveras av RedLight, Chem (2019), 10.1016/j.chempr.2019.08.021
De flesta av de nuvarande kliniska antitumörläkemedlen som används i kemoterapi rör sig i patientens blod efter intag och kan inte peka ut den riktade tumören. Som ett resultat, medan du dödar tumörcellerna, de friska cellerna kan också dödas som "collateral damage, som leder till oönskade biverkningar. Syftet är att övervinna detta problem, Dr Zhu Guangyu, Docent vid institutionen för kemi, City University of Hong Kong (CityU) och hans forskargrupp har nyligen utvecklat forbiplatin, en anti-cancer prodrug som kan aktiveras kontrollerbart med rött ljus. Med sin unika "på plats"-aktiveringsegenskap, det kommer effektivt att döda cancerceller och minimera skador på normala vävnader.
Phorbiplatin är en liten molekyl platina (IV) anti-cancer prodrug. Prodrug är en förening som endast kommer att vara farmakologiskt aktiv efter aktivering inuti kroppen. Forbiplatin har visat sig vara inert i mörker men kan aktiveras under lågeffekts rött ljusbestrålning. "Under kortvarig bestrålning med låg intensitet av rött ljus (650 nm, 7 mW/cm 2 ) och utan någon extern katalysator, forbiplatin reduceras till oxaliplatin, ett första linjens kliniskt kemoterapeutiskt läkemedel, samt pyrofeoforbid a (PPA), en fotoaktiveringsligand. Båda substanserna är effektiva för att döda tumörceller, " Dr. Zhu förklarade den kontrollerbara aktiveringsegenskapen.
"Phorbiplatin är den första småmolekylära platina (IV) prodrug som kan aktiveras av ett rött ljus, " han lade till.
Unik fotoreduktionsmekanism upptäcktes först
Tidigare, forskare använde ultraviolett ljus för att aktivera småmolekylära platina-antitumörläkemedel. Dock, ultraviolett ljus har dåligt penetrationsdjup och kan också skada celler. Därför har relaterade experiment ännu inte utförts in vivo. Tvärtom, "Rött ljus skadar inte normala celler. Och det har högre penetrationsdjup genom huden för att nå den subkutana tumören, Dr Zhu förklarade, angående hans val av rött ljus i denna forskning.
Det tog teamet cirka 3 år att upptäcka och studera forbiplatin, som är byggd på molekylstrukturen av oxaliplatin, ett förstahands antitumörläkemedel som används i stor utsträckning vid behandling av olika cancerformer, såsom kolorektal cancer, magcancer, och äggstockscancer. Teamet funktionaliserade oxaliplatin med PPA, som är en fotosensibilisator inom fotodynamisk terapi och mycket känslig för rött ljus, som den fotoaktiva liganden för att erhålla forbiplatin. Under bestrålning med låg intensitet av rött ljus, PPA fungerar som ett "fotoinducerat redoxrelä" för att överföra elektroner från reduktionsmedel till platina (IV) centrum för att underlätta reduktionsprocessen, och som resultat, frisätter oxaliplatin.
Med hänvisning till statistiken från forskningen, Dr Zhu sa att endast en kort period av bestrålning skulle utlösa fotoreduktionsmekanismen. På bara 10 minuter, 81 % av forbiplatin reducerades snabbt till oxaliplatin och PPA. Forbiplatin aktiveras kontrollerbart av rött ljus på ett rumsligt och tidsmässigt sätt och lovar att minimera biverkningar som härrör från ospecifik aktivering.
Forbiplatin (röd linje) visar en anmärkningsvärd förmåga att döda bröstcancerceller hos möss, resultat visade mycket högre fotocytotoxicitet jämfört med oxaliplatin (grön linje). Kredit:Wang et al., Forbiplatin, en mycket potent Pt(IV) antitumör-prodrug som kan kontrolleras aktiveras av RedLight, Chem (2019), 10.1016/j.chempr.2019.08.021
Betydligt förbättrad antitumöraktivitet
Teamet undersökte också cytotoxiciteten av forbiplatin till olika tumörceller. De fann att platinakänsliga (A2780) humana äggstockscancerceller behandlade med forbiplatin under bestrålning med rött ljus visade höga andelar döda (68,0%) celler. Jämfört med oxaliplatin, forbiplatin uppvisade en anmärkningsvärd förmåga att döda mänskliga bröstcancerceller (MCF-7) med upp till 1, 786-faldig ökning av fotocytotoxicitet, och en 974-faldig ökning för platinaresistenta (A2780cisR) humana äggstockscancerceller.
Dessutom, forbiplatin med bestrålning hämmade signifikant tumörtillväxt hos möss, med 67 % minskning i tumörvolym och 62 % minskning av tumörvikt jämfört med möss behandlade med oxaliplatin, PPA, och även en blandning av oxaliplatin och PPA. Kroppsvikten hos mössen som behandlats med forbiplatin förändrades inte signifikant, framhåller dess säkerhet.
Dr Zhu betonade att forbiplatin är kinetiskt stabilt i mörker. I sina toxicitetstester, det indikerade låg toxicitet för de normala humana lungfibroblasterna (MRC-5) i mörker. Och för mössen som behandlats med forbiplatin under bestrålning, deras organ som hjärta, lever, mjälte, lunga och njure var i gott skick, ytterligare bekräftar säkerheten av forbiplatin, medan det fanns leverskada hos mössen som behandlades direkt med blandningen av oxaliplatin och PPA under bestrålning.
Ett fönster för utveckling av fotoaktiverbara prodrugs
Dr. Zhu föreslog att den kontrollerbara aktiveringsegenskapen och den överlägsna antitumöraktiviteten hos forbiplatin signifikant bidrar till utvecklingen av fotoaktiverbara anti-cancerprodrugs, speciellt platina (IV) prodrugs som kan aktiveras med rött ljus, för att minska de negativa effekterna och övervinna läkemedelsresistens av traditionell platinakemoterapi. Teamet kommer att arbeta med prekliniska studier och genomföra fler toxicitetstester samt effekttester. Han trodde att på grund av den förbättrade molekylära strukturen, "det är lättare för fobriplatin att komma in i tumören och ackumuleras, orsakar DNA-skada och dödar så småningom tumören, " på ett sätt att övervinna problem med läkemedelsresistens.
