Ända sedan tre amerikanska forskare som arbetar oberoende avslöjade kväveoxidens roll vid förmedling av blodkärlsutvidgning, endotelcellkontraktion och avslappning av glatta muskler, deras upptäckter har fungerat som grund för nya behandlingar för högt blodtryck och erektil dysfunktion, bland andra förhållanden.

Nobelpriset i fysiologi eller medicin 1998 delades ut tillsammans till Robert F. Furchgott, Louis J. Ignarro och Ferid Murad för banbrytande forskning av kväveoxid som genomfördes under 1970- och 1980 -talen. Deras arbete banade väg för utvecklingen av redoxbiokemi, ett helt nytt forskningsområde. Kväveoxid är en fri radikal som har visat sig spela en nyckelroll i kroppens försvar mot tumörer och bakterier, liksom i inflammatoriska och sårläkande processer.

Som vilken biologisk molekyl som helst, kväveoxid modifieras i organismer, och de resulterande produkterna verkar också på kroppen. Att förstå hur dessa produkter bildas i celler är viktigt för utvecklingen av nya läkemedel som är avsedda att öka eller minska effekterna av kväveoxid, beroende på tillståndet som ska behandlas.

I motsats till den rådande tron ​​innan Furchgots upptäckter, Ignarro och Murad, fria radikaler som kväveoxid är inte nödvändigtvis giftiga för celler. De är avgörande för molekylär signalering som upprätthåller cellulär homeostas och är farliga endast vid höga koncentrationer.

I en artikel publicerad i tidningen Kemisk kommunikation , forskare har avslöjat en hittills okänd mekanism som ligger till grund för bildandet av nitroso -tioler, som är viktiga reaktionsprodukter av kväveoxid. Gruppen-bestående av två forskare anslutna till University of São Paulo Chemistry Institute (IQ-USP) i Brasilien och en kollega vid University of California Santa Barbara (UCSB) i USA-fann att denna process sker under bildandet av dinitrosyljärn komplex (DNIC), som också är produkter av kväveoxid.

I tidigare forskning har när nitroso tioler och DNICs uppträdde tillsammans i experiment i celler, Man trodde att DNIC donerade kväveoxid till tioler för att omvandla dem till nitrosostoler.

Gruppen visade att mekanismen genom vilken DNIC bildas ger upphov till tylradikaler. Eftersom dessa också är fria radikaler, de reagerar med kväveoxid, och denna reaktion producerar nitroso -tioler.

"DNICS har testats för flera funktioner eftersom de främjar liknande åtgärder som kväveoxid. Problemet är att DNIC för närvarande testas med försök och fel, på grund av bristen på tillräcklig information för att välja den som är bäst lämpad för varje önskad biologisk handling. Vår forskning går ut på att studera de olika DNIC:s egenskaper för att avgöra vilka som är mest reaktiva, så att vi sedan kan modellera ett specifikt komplex, till exempel, som grund för att utveckla ett kärlvidgande eller sårläkande läkemedel, "sa Daniela Ramos Truzzi, en professor vid IQ-USP och den första författaren till artikeln. Studien var en del av hennes postdoktorala forskning vid IQ-USP.

DNIC

Många komplex som härrör från kväveoxid produceras i celler, men DNIC är de vanligaste. Deras fysiologiska roller inkluderar protein S-nitrosation (eller nitrosylering), vilket är en post-translationell modifiering under vilken kväveoxid angriper specifika cysteinrester i proteiner, bildande av S-nitroso-tiolgrupper. S-nitrosering är en nyckelmekanism för reglering av olika proteinklasser och påverkar många fysiologiska processer.

Forskarna kunde inte avgöra exakt vilka föreningar som härrör från vilka reaktioner på grund av intensiteten av intracellulär aktivitet, så de valde experimentella parametrar som var så nära fysiologiska förhållanden som möjligt, samtidigt som man i förväg visste vilka element som fanns.

De använde elektronparamagnetisk resonans (EPR) för att observera reaktionen mellan järn II (järn) oxid, kväveoxid, och lågmolekylära tiolerna cystein och glutation. Alla är rikliga i däggdjursceller.

"De sista föreningarna, i detta fall DNIC:erna, dök upp efter bara en sekund. De bildas mycket snabbt, ”Förklarade Truzzi.” Vi började sedan studera hur dessa molekyler binder och lyckades bestämma bildningsmekanismerna. Till vår förvåning, vi fann att tylradikaler också producerades tillsammans med DNIC. "

Radikaler reagerar ofta med varandra, och tylradikaler reagerar naturligt med kväveoxid. Denna reaktion gav nitrosostoler.

"Nitroso -tioler kan vara inblandade i cellsignalering, "sa han." Dessutom höga nivåer av nitroso -tioler har visat sig korrelera med utvecklingen av neurodegenerativa sjukdomar och cancer. "

Nya studier kommer att utföras med andra tioler för att se om effekten återkommer och för att bekräfta upptäckten.

"REDOXOME fokuserar på metabola och kardiovaskulära sjukdomar, men det är viktigt att förstå de mekanistiska detaljerna för att kunna ingripa i processerna av intresse, och det är vårt huvudsakliga forskningsmål i detta fall, Sa Augusto.