Vårt immunförsvar borde kunna känna igen och döda tumörceller. Dock, många tumörer lurar immunförsvaret. Till exempel, de inducerar T-cellers så kallade immunkontrollpunkter för att stänga av immunsvar. I journalen Angewandte Chemie , forskare har nu introducerat ett nytt tillvägagångssätt för immunologisk tumörbehandling. Deras metod är baserad på den specifika blockaden av en immunkontrollpunkt av en stabil "spegelbilds"-peptid.

T-lymfocyter har en mängd olika immunkontrollpunkter på ytan, några som höjer immunförsvaret och andra som undertrycker immunreaktioner när de "upptäcker" lämpliga ligander på ytan av "kontrollerade" celler. En sådan immunkontroll är det programmerade celldödsproteinet 1 (PD-1). Om PD-L1-liganden är bunden till PD-1, immunsvaret hämmas för att förhindra angrepp på friska celler som produceras av kroppen. Tyvärr, många tumörer "kamouflerar" sig själva med ett särskilt stort antal PD-L1, som skyddar dem. Blockering av interaktionen mellan PD-1 och PD-L1 kan normalisera cancerimmuniteten i mikromiljön runt tumörer. Dock, tidigare terapeutiska tillvägagångssätt hade endast begränsad framgång, och tumörerna utvecklade ofta resistens.

En nyupptäckt immunkontrollpunkt känd som TIGIT kan ge en alternativ attackpunkt. TIGIT reagerar på en ligand som heter PVR med en immunsuppressiv signal. Ett team av forskare vid Zhengzhou University i Zhengzhou, Tsinghua University i Peking, och Sun Yat-sen University i Shenzhen, ledd av Yanfeng Gao och Lei Liu använde RNA-expressionsdata från Cancer Genome Atlas och Gene Expression Omnibus dataset för att upptäcka att TIGIT är mycket vanligare än PD-1 i många tumörer, inklusive de som är resistenta mot anti-PD-1-terapi.

Forskarna ville använda en peptid som sitt nya läkemedel eftersom dessa molekyler tränger djupare in i vävnad med affiniteter och specificiteter som är lika med antikroppar. De orsakar betydligt färre oönskade immunologiska biverkningar och är lättare att producera. Deras nackdel är att de snabbt bryts ner av proteaser i kroppen. Av denna anledning, forskarna bestämde sig för att använda "spegelbilds"-peptider, som är stabila mot proteaser. Aminosyror kan finnas i den naturliga L-konfigurationen, eller dess spegelbild, den syntetiska D-konfigurationen. D-peptider gjorda av D-aminosyror är betydligt mer långlivade än L-peptider.

För att hitta en lämplig peptid, forskarna använde spegelbildsfag-visningstekniken. I denna metod, mycket stora mängder olika bioteknologiskt framställda peptider finns på ytan av fager (virus som attackerar bakterier). De som binder till den önskade målmolekylen väljs sedan ut och multipliceras i bakterier. De går sedan igenom ytterligare selektionscykler tills endast mycket starkt bindande peptider återstår. Initialt, L-peptider presenteras i spegelbildsfagdisplay. Dock, de utvalda binder till spegelbilden av målmolekylen. För detta, forskarna syntetiserade en del av TIGIT i D-konfigurationen. Som det sista steget, de producerade den spegelbildade D-versionen av den starkast bindande L-peptiden, som passade in i nyckelbindningsgränssnittet för TIGIT/PVR-proteinet perfekt.

D-peptiden som utvecklats med denna teknik, känd som ^D -TBP-3, blockerar effektivt interaktionen mellan TIGIT och PVR, är stabil mot proteaser, och hämmar tillväxten och metastaseringen av anti-PD-1-resistenta tumörmodeller.