Zebrafisken borde vara känd för många akvarieentusiaster, främst på grund av dess slående pigmentering. De karakteristiska svartblå ränderna, som djuret har sitt namn till, bildas dock bara med tiden. Dess ögonfransstora larver är å andra sidan fortfarande mer eller mindre genomskinliga. Många utvecklingsprocesser i deras kroppar kan därför observeras under ljusmikroskopet. Av denna anledning fungerar de nu som en modellorganism för forskargrupper runt om i världen.

"Vid universitetet i Bonn, till exempel, undersöker vi hur zebrafisk reparerar defekt nervvävnad", förklarar prof. Dr. Benjamin Odermatt från Institute of Anatomy vid universitetssjukhuset Bonn. "Vi är också intresserade av detta eftersom många gener involverade i denna process också finns i en liknande form hos människor." I princip skulle medel som förstärker dessa reparationsgener hos fisk kunna fungera även på människor. Men skillnaderna mellan den genetiska sammansättningen hos fiskar och människor är ofta betydande. Därför är larverna ibland av begränsad användning i sökandet efter nya läkemedel. Prof. Odermatts forskargrupp har nu publicerat en studie om detta ämne i Cell Chemical Biology .

Fiskgen ersatt med mänsklig gen

"Vi tog därför ett annat tillvägagångssätt", förklarar Prof. Dr. Evi Kostenis från Institutet för farmaceutisk biologi vid universitetet i Bonn. "För en mänsklig gen som är känd för att spela en roll i reparationen av nervceller, letade vi efter dess motsvarighet i zebrafisk. Sedan skar vi bort denna motsvarighet i fisken och ersatte den med den mänskliga versionen." Det nya genetiska materialet tog över funktionen hos den ursprungliga zebrafiskgenen. "Om vi ​​nu hittar ett ämne som ökar reparationsprocesserna i fisken med den mänskliga genen, finns det en god chans att det också kommer att vara fallet hos människor", säger forskaren, som också är medlem i det transdisciplinära forskningsområdet "Liv och hälsa" vid universitetet i Bonn.

Forskarna visade att denna ersättning fungerar i deras pilotstudie på den så kallade GPR17-receptorn. Hos människor kan dess överaktivering leda till sjukdomar som multipel skleros (MS). Nervceller kommunicerar med hjälp av elektriska signaler. Deras förlängningar är omgivna av ett slags isolerande lager, en lipidliknande substans som kallas myelin. Det förhindrar kortslutningar och påskyndar också överföringen av stimuli avsevärt. Detta skyddande hölje produceras av specialiserade celler som kallas oligodendrocyter. Dessa liknar en mikroskopisk bläckfisk:Många långa armar sträcker sig från sin cellkropp, varav de flesta består av myelin. Som en isolerande tejp lindar dessa sig runt nervcellsprocesserna under hjärnans utveckling. Normalt håller skyddsskiktet livet ut.

Isolerande tejpdispenser förblir i omoget tillstånd

Vid multipel skleros förstör däremot kroppens eget immunförsvar myelinskiktet. Detta resulterar i neurologiska störningar, till exempel i tal, syn eller gång. Men normalt finns det tillgång till omogna oligodendrocyter i hjärnan för reparationsarbete. När skada uppstår mognar de och lappar ihop hålet. Vid multipel skleros störs denna mekanism - många av de cellulära isoleringsbanddonatorcellerna förblir i sitt omogna tillstånd. GPR17-receptorn verkar bära huvudskulden för detta:Om den aktiveras av en molekylär signal bromsar den oligodendrocyternas mognad.

"Zebrafiskar har också en GPR17-receptor", förklarar Dr. Jesus Gomeza, som ledde studien med Kostenis och Odermatt. "Och där reglerar den också hur många oligodendrocyter som mognar." Forskarna ersatte nu en del av receptorgenen med dess mänskliga motsvarighet – nämligen själva strukturen som är ansvarig för att ta emot molekylära signaler. "Vi kunde visa att denna nya mosaikgen fungerar normalt i fisklarverna", säger Gomeza. En molekyl som hämmar den mänskliga GPR17-receptorn i provröret satte också fart på bildningen av mogna oligodendrocyter i den modifierade fisken.

I jakten på nya aktiva ingredienser testas substanser först i cellkulturer. Endast enskilda, mycket lovande kandidater testas sedan i möss eller andra djurmodeller. Men även om de arbetar där, slutar tester på människor fortfarande ofta nyktert. "Humaniserade zebrafisklarver gör att många ämnen kan screenas snabbt och med stor chans att lyckas, eftersom målgenerna kommer från människor", förklarar Benjamin Odermatt. "Från vår synvinkel är detta en mycket lovande väg för läkemedelsutveckling." + Utforska vidare

Zebrafiskstudie visar att celler som överlever myelinskador är sämre på att producera myelin