En väg som forskare för närvarande utforskar för utvecklingen av nya läkemedel involverar syntesen av bioaktiva föreningar som finns i kinesisk örtmedicin. Detta samarbete, som kombinerar traditionell kunskap med moderna vetenskapliga metoder, fokuserar på farmaceutiskt relevanta föreningar som finns i medicinalväxter för storskalig syntes.

En viktig förening i detta sammanhang är merrillianin, en typ av illicium sesquiterpene som isolerades 2002 från frukten av Illicium merrillianum, en växt som tillhör samma släkte som stjärnanis. Illicium sesquiterpenes är naturligt förekommande föreningar som lovar att behandla sjukdomar i nervsystemet.

Merrillianin har emellertid en komplex struktur med ett centralt arrangemang av sex på varandra följande stereogena kolcentra, inklusive tre kvartära kolstereogena centra och tre ringar smälta till två kol. Denna komplexitet har inneburit utmaningar för den artificiella syntesen av merrillianin, vilket lett till begränsade framsteg i dess praktiska tillämpning sedan dess isolering.

I en genombrottsstudie publicerad i tidskriften Organic Letters , en forskargrupp ledd av assisterande professor Takatsugu Murata och professor Isamu Shiina från Tokyo University of Science (TUS) lyckades syntetisera merrillianin, vilket öppnade dörrar till dess artificiella syntes nästan 20 år efter att substansen isolerades.

"Illicium sesquiterpenes är en grupp av föreningar som förväntas vara effektiva mot neurologiska sjukdomar, men deras starkt oxiderade och ringfusade strukturer har gjort det svårt att syntetisera dem på konstgjord väg. Däremot har vi syntetisk teknik och kunskap om syntesen av mycket komplicerade föreningar som taxol", säger Dr. Murata.

"Därför ville vi utföra världens första konstgjorda syntes av merrillianin, som förväntas ha antireumatisk aktivitet, och skapa en ledande förening som kan bidra till behandlingen av neurologiska sjukdomar."

Merrillianin kan erhållas med så höga utbyten som 80 % via oxidation av Wacker-typ av en dilaton. Utmaningen ligger emellertid i att effektivt bereda prekursorföreningarna för dilatonen. För att ta itu med detta använde forskarna totalt 30 reaktionssteg, som täckte syntesen av prekursorer till den slutliga produktionen av merrillianin. Processen börjar med Mukaiyama aldol-reaktionen, som involverar enolsilyleter och acetaldehyd.

Denna reaktion leder till skapandet av en ditioacetal, en förening som inkluderar ett kvartärt kol stereogent centrum. Därefter genomgår ditioacetalen en serie reaktioner med en jodförening, vilket resulterar i bildandet av α, β-omättad ester som har en aldolstruktur.

Nästa steg involverar en reduktiv intramolekylär cyklisering av denna förening till cyklopentan, följt av en intramolekylär Michaels reaktion för bildning av tricyklisk dilakton med ett totalt utbyte av 1,6 %. Tricyklisk dilakton är en nyckelmellanprodukt för kommersiell produktion av en mängd olika Illicium sesquiterpene-föreningar, inklusive merrillianin.

Forskarna påpekar att om merrillianin har hög bioaktivitet skulle mängden som krävs för behandling vara mycket liten. (Enligt isoleringsrapporten isolerades 3 mg merrillianin från 30 kg frukt.) Intressant nog skulle det vara möjligt att undersöka dess bioaktivitet med hjälp av den syntetiska versionen framställd av gruppen.

Syntesmetoden avslöjade också den absoluta konfigurationen av merrillianin, som hittills bara hade kända relativa konfigurationer. Den föreslagna syntesmetoden för merrillianin representerar ytterligare en milstolpe för forskargruppen, som tidigare lyckats syntetisera den naturligt förekommande tanzawainsyra B som finns i svampen Penicillium citrinum som har potential att utveckla antibiotika mot multiresistenta bakterier.

Forskargruppens pågående engagemang för att syntetisera föreningar med intressanta biologiska aktiviteter lovar framtida upptäckter inom läkemedelsutveckling. Arter av släktet Illicium har använts som medicinska örter för behandling av tillstånd som reumatoid artrit och traumatiska skador, och syntesen av merrillianin kan också bidra till framsteg inom dessa områden.

"Den föreslagna syntesmetoden för merrillianin kommer att hjälpa till att utveckla lämpliga läkemedel för att behandla nervsystemets sjukdomar som reumatism och neuralgi, förbättra prognos för neurologisk sjukdom och förbättra patienternas livskvalitet", avslutar Prof. Shiina.

Mer information: Isamu Shiina et al, Total Synthesis of the Sesquiterpene (−)-Merrillianin, Organic Letters (2023). DOI:10.1021/acs.orglett.3c03877

Journalinformation: Ekologiska brev

Tillhandahålls av Tokyo University of Science