En studie publicerad i Journal of Medicinal Chemistry rapporterar upptäckten av en ny PHD-hämmare för behandling av anemi.
Det akademiska genombrottet drivs av Chemistry42, InSilico Medicines egenutvecklade generativa kemiplattform som består av mer än 40 utvalda generativa modeller.
Som föreslagits i tidigare studier påverkar hämningen av prolylhydroxylasdomänenzymer (PHD) fundamentala biologiska processer, inklusive produktion av röda blodkroppar, genom att reglera HIF-α-vägen, vilket indikerar potentialen för behandling av CKD-inducerad anemi.
Med ledning av en strategi för strukturbaserad läkemedelsupptäckt (SBDD), samlade Insilicos forskare strukturinformation om PHD-målet och kända molekyler och genererade en serie molekylkandidater med hjälp av Chemistry42. Genom att använda inbyggda filter som täcker läkemedelsliknande, farmakoforledtrådar, syntesutvärdering och mer, rangordnades och prioriterades de AI-genererade kandidaterna innan en träffförening producerades för ytterligare optimering.
"Tack vare Chemistry42, fick vi hjälp från molekylgenerering för att träffa föreningsval", säger Xiaoyu Ding, beräkningskemisten som delar första författarskap. "Med kraften hos generativ artificiell intelligens kan vi påskynda läkemedelsupptäcktsprocessen utan att kompromissa med nyhet eller kvalitet."
Efteråt gav flera omgångar av syntestestoptimering blyförening 15, som visade en gynnsam ADMET-profil in vitro/in vivo, en ren säkerhetsprofil och lovande PK-egenskaper hos flera arter. Dessutom har föreningen visat sig lindra anemi i en råttsjukdomsmodell med relativt enkla syntessteg.
"Med tanke på att mer än 10% av den globala befolkningen lider av kronisk nyck-sjukdom, kan Insilicos nya molekyl vara meningsfull för vidare undersökningar och patienter över hela världen", säger Jianyu Xu, läkemedelskemist som var medförfattare till uppsatsen. "Efter omfattande forskning om PHD-hämmare som redan finns på marknaden, hoppas vi kunna utveckla en ny icke-karboxylsyramolekyl för bättre permeabilitet och PK-profiler."
Mer information: Jianyu Xu et al, Discovery of Novel and Potent Prolyl Hydroxylase Domain-Containing Protein (PHD) Inhibitors for The Treatment of Anemia, Journal of Medicinal Chemistry (2024). DOI:10.1021/acs.jmedchem.3c01932
Journalinformation: Journal of Medicinal Chemistry
Tillhandahålls av InSilico Medicine
