Ny forskning har identifierat MYT1 som ett lovande nytt terapeutiskt mål för bröstcancer och gynekologisk cancer och upptäckt en serie nya, potenta och mycket selektiva hämmare specifikt inriktade på MYT1.
Dessa resultat, publicerade i Journal of Medicinal Chemistry , stöddes av Insilico Medicines AI-drivna generativa biologi- och kemimotor.
Över hela världen utgör bröstcancer och gynekologisk cancer allvarliga hot mot kvinnors hälsa, fertilitet och övergripande livskvalitet. För att identifiera potentiella mål för nya terapier, utnyttjade forskargruppen Insilicos egenutvecklade AI-drivna målidentifieringsplattform, PandaOmics, för att analysera data om fem former av gynekologisk cancer, inklusive äggstockscancer, endometrie-, livmoderhalscancer och bröstcancer, särskilt trippelnegativa. bröstcancer.
Anmärkningsvärt nog rankades MYT1 konsekvent i framkant över alla sjukdomar när det gäller relevans.
MYT1 är en medlem av Wee1-kinasfamiljen, uttrycks sällan i de flesta normala vävnader men mycket uttryckt i de flesta cancertyper. Det har rapporterats att MYT1-hämning och CCNE1-amplifiering, ett tillstånd som kallas syntetisk letalitet, spelar avgörande funktioner i cellcykelreglering, vilket indikerar att MYT1-hämning är en lovande syntetisk dödlig terapeutisk strategi för behandling av cancer med genominstabilitet (t.ex. CCNE1-amplifiering) .
MYT1 är dock mycket homolog med Wee1, vilket gör det utmanande att designa selektiva MYT1-hämmare. I denna studie åtgärdade Insilico luckan i selektiva MYT1-hämmare med stöd av Chemsitry42, Insilicos AI-drivna plattform för generering av små molekyler.
Genom att använda strategier för strukturbaserad läkemedelsdesign (SBDD) och tillämpa rigorösa filter för likhet och selektivitet, designade Insilico en rad föreningar som riktade sig till MYT1 från grunden. Bland dessa nya föreningar uppstod en serie som hitföreningar.
Insilico genomförde sedan en röntgenkristallstrukturanalys av komplexet och fann en betydande inverkan på aktiviteten hos subtila kemiska strukturmodifieringar. Denna kunskap gav vägledning för ytterligare molekylär optimering, vilket ledde Insilico till upptäckten av den ledande föreningen, förening 21.
Förening 21 uppvisar god MYT1-aktivitet och utmärkt selektivitet jämfört med Wee1, och den andra kinaspanelen minskar den potentiella risken för effekter utanför målet och kan översättas till en säkrare profil. I prekliniska studier visar den också potent in vivo antitumöreffekt och en lovande profil vid ADME och PK/PD.
"Det innovativa tillvägagångssättet i detta program har inte bara presenterat en metod för effektiv målidentifiering utan har också lett till utvecklingen av en lovande selektiv MYT1-hämmare", säger Yazhou Wang, Ph.D., medicinsk kemiledare för MYT1-programmet från Insilico Medicin och den första författaren till denna artikel. "Compound 21 utökar Insilicos syntetiska dödliga pipeline och banar väg mot en säkrare, effektivare terapeutisk framtid för patienter som kämpar mot gynekologisk cancer och bröstcancer."
Mer information: Yazhou Wang et al, Discovery of Tetrahydropyrazolopyrazine Derivatives as Potent and Selective MYT1-inhibitors for the Treatment of Cancer, Journal of Medicinal Chemistry (2023). DOI:10.1021/acs.jmedchem.3c01476
Journalinformation: Journal of Medicinal Chemistry
Tillhandahålls av InSilico Medicine
