Personer med kronisk smärta är ofta beroende av läkemedel ur klassen opioider med ibland betydande biverkningar. Följaktligen har sökandet efter säkrare alternativ under de senaste åren varit i fokus för nya läkemedelsupptäckter.
Som en del av en internationell studie ledd av MedUni Vienna har nu en opioidliknande molekyl utvecklats som, som visas i djurmodeller, effektivt kan lindra smärta men med färre oönskade biverkningar. Forskarna utvecklade ett datorstödt arbetsflöde som har en enorm potential för att förbättra sökandet efter läkemedelsliknande substanser och därmed läkemedelsterapier. Studien publicerades nyligen i Nature Communications .
Receptbelagda opioidläkemedel som ofta används i smärtstillande läkemedel kan leda till drogberoende med allvarliga konsekvenser, inklusive andningsdepression, som är potentiellt dödlig, särskilt när opioiden överdoseras eller används i kombination med lugnande medel (som alkohol eller sömnmedicin). Det internationella forskarteamet ledd av Christian Gruber med första författaren Edin Muratspahić från Institutet för farmakologi vid MedUni Wien fokuserade på att utveckla nya möjligheter att hitta alternativa smärtläkemedel.
Opioidanalgetika som fentanyl eller morfin verkar främst på den så kallade µ-opioidreceptorn i hjärnan, vilket är förknippat med de allvarliga biverkningarna. Därför satte sig forskarna från Österrike, Australien och USA för att hitta läkemedelskandidater som binder till en besläktad receptor, den så kallade κ-opioidreceptorn, en annan viktig receptor för smärtreglering i människokroppen.
För att specifikt designa kemiska föreningar som har hög affinitet för deras läkemedelsmål, använde forskarna en ny datorstödd designmetod. Designmetoden "de novo" har nu använts för att generera föreningar som är inriktade på familjen av G-proteinkopplade receptorer (förkortning GPCR), som utgör ett av de viktigaste farmakologiska läkemedelsmålen för godkända läkemedel.
Med hjälp av en kombination av "de novo" design, farmakologiska såväl som strukturella analyser, behövde endast fyra föreningar syntetiseras och experimentellt valideras för att slutligen identifiera en lovande läkemedelsliknande molekyl:DNCP-β-NalA(1) ("De novo circular peptid-p-naloxamin").
Som studien exemplifierade hade denna nyutvecklade opioidliknande förening en stark smärtlindrande effekt i djurmodeller utan att utlösa associerade oönskade symtom som sedering eller dysfori. Genom riktad aktivering av individuella cellulära signalvägar för κ-opioidreceptorn lovar denna läkemedelskandidat därmed bättre tolerabilitet med en samtidig minskning av biverkningar.
"Inom loppet av vår studie har vi utvecklat ett arbetsflöde som underlättar upptäckten och utvecklingen av nya smärtstillande medel", säger studieledaren Christian Gruber och lyfter fram omfattningen av forskningsarbetet.
Designprocessen "de novo" erbjuder en enorm förbättring jämfört med befintliga läkemedelsupptäckningsmetoder som vanligtvis används inom läkemedelsforskning, såsom strukturbaserade virtuella bibliotek eller molekylbaserade screeningar med hög genomströmning. Eftersom κ-opioidreceptorn är en prototypisk GPCR kan metoden i framtiden komma att användas för utveckling av bättre läkemedel med minskade biverkningar för andra GPCR som är viktiga vid behandling av till exempel kardiovaskulära, metabola eller mentala sjukdomar.
Potentialen hos de för närvarande upptäckta molekylerna som smärtterapeutiska kommer att behöva undersökas och bekräftas i ytterligare studier. "Även om de lyckas kan det ta flera år innan dessa kan godkännas för klinisk användning. Fortfarande bör vår upptäckt ge hopp till många patienter som lider av kronisk smärta", säger Gruber.
Mer information: Edin Muratspahić et al, Design och strukturell validering av peptid-läkemedelskonjugatligander av kappa-opioidreceptorn, Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-023-43718-w
Journalinformation: Nature Communications
Tillhandahålls av Medical University of Vienna
