Biomedicinska ingenjörer vid Duke University har utvecklat en AI-plattform som autonomt jämför molekyler och lär sig av deras variationer för att förutse egenskapsskillnader som är avgörande för att upptäcka nya läkemedel. Plattformen ger forskare ett mer exakt och effektivt verktyg för att hjälpa till att designa terapeutika och andra kemikalier med användbara egenskaper.
Forskningen publicerades den 27 oktober i Journal of Cheminformatics .
Maskininlärningsalgoritmer används alltmer för att studera och förutsäga de biologiska, kemiska och fysikaliska egenskaperna hos små molekyler som används i läkemedelsutveckling och andra materialdesignuppgifter. Dessa verktyg kan hjälpa forskare att förstå de viktigaste "ADMET"-egenskaperna hos en molekyl – hur den absorberas, distribueras, metaboliseras, utsöndras och dess toxicitet i kroppen. Genom att förstå dessa olika egenskaper kan forskare identifiera molekyler för att utveckla nya terapier som är säkrare och effektivare.
Medan befintliga maskininlärningsplattformar gör det möjligt för forskare att screena ett mycket större antal molekyler än vad som skulle vara möjligt genom att fysiskt göra dem alla i ett labb, kan de bara förutsäga egenskaperna hos en molekyl i taget, vilket begränsar deras totala effektivitet när de får i uppdrag att identifiera mest optimala föreningen.
Även om det finns några andra beräkningsmetoder för att skära bort detta extra steg och direkt jämföra molekyler, är de begränsade i sin omfattning. Till exempel är metoder som fri energistörning mycket exakta men så beräkningsmässigt komplexa att de bara kan utvärdera en handfull molekyler åt gången. Tillvägagångssätt som matchade molekylpar är å andra sidan mycket snabbare men kan bara jämföra mycket liknande molekyler, vilket begränsar deras bredare användning.
För att ta itu med denna fråga, Reker och Zachary Fralish, en Ph.D. student i Reker-labbet, utvecklade DeepDelta, en djupinlärningsmetod som effektivt kan jämföra två molekyler samtidigt och förutsäga egenskapsskillnaderna mellan dem även om de är väldigt olika.
"Genom att låta nätverket lära sig från en en-till-en-jämförelse ger du det fler datapunkter än om det lärde sig från en molekyl i taget", säger Reker. "Plattformen lär sig om strukturen och egenskaperna hos varje molekyl individuellt, men den lär sig också om skillnaderna mellan de två och hur dessa skillnader informerar om molekylens egenskaper."
Teamet testade DeepDelta-plattformen mot två toppmoderna modeller inom området:Random Forest, en allmänt använd klassisk maskininlärningsmodell, och ChemProp, ett djupt neuralt nätverk som DeepDelta är baserat på. Varje system jämförde två kända molekylära strukturer och förutspådde 10 olika ADMET-egenskaper, inklusive hur molekylerna avlägsnas från njurarna, deras respektive halveringstider och hur väl de kan metaboliseras av levern.
DeepDelta visade sig vara betydligt mer effektiv och exakt när det gäller att förutsäga och kvantifiera skillnaderna i molekylära egenskaper mellan molekyler än de befintliga plattformarna.
"Träning på molekylära skillnader gör att den här metoden kan vara mer exakt när man avgör om en ny kemikalie är bättre eller sämre än en nuvarande", säger Fralish. "Det är som att göra läxor som är mer som ditt test. Vi har också utökat storleken på våra datauppsättningar kraftigt genom att para ihop, vilket i huvudsak ger våra modeller mer läxor, vilket verkligen hjälper datahungriga neurala nätverk att lära sig mer."
Teamet ser nu fram emot att införliva denna modell i sitt arbete när de utformar potentiella nya terapier och optimerar befintliga läkemedelskandidater.
"Med det här verktyget kunde vi titta på ett läkemedel som nästan klarade sig genom FDA-godkännande, men det kanske hade problem med levertoxicitet, så det klarade sig inte riktigt", sa Fralish. "DeepDelta kan hjälpa till att identifiera molekyler som har samma goda egenskaper men ingen levertoxicitet. Det här verktyget öppnar upp för många möjligheter genom att hjälpa oss att bestämma vilken kemikalie som har störst chans att göra vad vi vill i den verkliga världen, vilket sparar tid och pengar. "
Mer information: Zachary Fralish et al, DeepDelta:förutsäga ADMET-förbättringar av molekylära derivat med djupinlärning, Journal of Cheminformatics (2023). DOI:10.1186/s13321-023-00769-x
Tillhandahålls av Duke University
