Slumrande bland tusentals bakteriestammar i en samling naturliga prover vid Herbert Wertheim UF Scripps Institute for Biomedical Innovation &Technology, innehöll flera ömtåliga flaskor något oväntat och möjligen mycket användbart.
Skriver i tidskriften Nature Chemical Biology , ett team ledd av kemisten Ben Shen, Ph.D., beskrev upptäckten av två nya enzymer, sådana med unikt användbara egenskaper som kan hjälpa till i kampen mot mänskliga sjukdomar inklusive cancer. Upptäckten, som publicerades förra veckan, erbjuder potentiellt enklare sätt att studera och tillverka komplexa naturliga kemikalier, inklusive sådana som kan bli läkemedel.
Bidraget från bakteriella kemikalier till historien om läkemedelsupptäckten är anmärkningsvärt, säger Shen, som leder Natural Products Discovery Center vid institutet, en av världens största samlingar av mikrobiella naturliga produkter.
"Få människor inser att nästan hälften av de FDA-godkända antibiotika och cancerläkemedel på marknaden är naturliga produkter eller är inspirerade av dem", sa Shen. "Naturen är den bästa kemisten för att tillverka dessa komplexa naturprodukter. Vi använder modern genomisk teknik och beräkningsverktyg för att förstå deras fascinerande kemi och enzymologi, och detta leder till framsteg med oöverträffad hastighet. Dessa enzymer är det senaste spännande exemplet."
Enzymerna som teamet upptäckte har ett beskrivande – om än svårhanterligt – namn. De kallas "kofaktorlösa oxygenaser". Detta innebär att bakterieenzymerna drar syre från luften och införlivar det i nya föreningar, utan att de typiska metallerna eller andra kofaktorer krävs för att initiera den nödvändiga kemiska reaktionen.
Detta nya sätt att syntetisera defensiva ämnen skulle ge en överlevnadsfördel, vilket gör det möjligt för organismen att avvärja infektioner eller inkräktare. Och eftersom enzymer är för kemister vad borr eller sågblad är för en snickare, erbjuder de forskare nya sätt att skapa användbara saker, sa tidningens första författare, postdoktorala forskare Chun Gui, Ph.D., och Edward Kalkreuter, Ph.D. .
Omedelbart löser upptäckten av enzymerna, TnmJ och TnmK2, ett kvardröjande mysterium om hur en potentiell antibiotika- och anticancerförening som Shen-labbet först upptäckte 2016, tiancimycin A, uppnådde sådan styrka, sa Gui och Kalkreuter.
Enzymerna gör det möjligt för bakterierna att producera föreningar för att rikta och bryta upp DNA, sa Gui. Detta skulle vara oerhört användbart för att bekämpa ett virus eller annan bakterie – eller döda cancer.
Tiancimycin A utvecklas som en del av en cancerinriktad antikroppsterapi. Dessa typer av kombinerade antikropp-läkemedelsterapier representerar ett snabbt växande nytt tillvägagångssätt för att bekämpa cancer. Men ett kritiskt steg för att använda tiancimycin A som en antikropps nyttolast är att göra tillräckligt för att studera det i större skala. Det visade sig vara utmanande.
"Även efter att vi identifierat gener som är ansvariga för att koda för tiancimycin A, kunde flera av stegen som krävs för att syntetisera det inte förutsägas," sa Gui. "De två enzymer som beskrivs i den aktuella studien är mycket ovanliga."
Tiancimycin A hittades först i en jordlevande bakterie, en typ av Streptomyces från stamsamlingen vid Natural Products Discovery Center. För att tillverka sitt kraftfulla kemiska vapen var organismen tvungen att lösa ett problem. Den var på något sätt tvungen att bryta tre mycket stabila kol-kol-bindningar och ersätta dem med mer reaktiva kol-syrebindningar. Under lång tid kunde forskarna inte förstå hur bakterierna klarade av den bedriften.
Att spräcka mysteriet innebar att hitta andra tiancimycin A-liknande naturliga produktproducerande bakterier bland institutets Natural Products Discovery Center-samling av 125 000 bakteriestammar, och analysera deras genom för att söka efter evolutionära tips.
Den historiska samlingen hade länge varit inrymd i ett läkemedelsföretags källare, samlad in under decennier efter upptäckten av penicillin i forskarsamhällets hoppfulla rusning för att hitta nästa stora antibiotikum. Samlingen genererade flera historiskt viktiga läkemedel genom åren, inklusive tuberkulosantibiotikumet streptomycin och organtransplantationsläkemedlet sirolimus. Men majoriteten av samlingens frystorkade bakteriestammar hade vilat i sina glasflaskor, outforskade.
2018 vann Shen en tävling om samlingen, så att den kunde undersökas fullt ut i en akademisk miljö, där den skulle vara öppen för vetenskap. Hans team utvecklar nu sätt att studera stammarna, läsa deras genom och deponera informationen i en sökbar databas som forskarvärlden kan komma åt.
Moderna genomsekvenserings- och bioinformatiktekniker bevisar att det kan finnas så många som 30 intressanta genkluster i varje bakteriestam de studerar, och många av dem kodar för naturliga produkter som aldrig tidigare dokumenterats av forskare, säger Shen, som är medlem i UF Health Cancer Center.
Upptäckten av de nya kofaktorfria enzymerna är bara det senaste exemplet på de kemiska rikedomarna som finns i Wertheim UF Scripps Institutes samling, sa Shen. Deras upptäckt har väckt ny spänning om att ytterligare undersöka orsakerna till att den unika kemin utvecklades och hur den kan visa sig användbar.
"Denna publikation understryker hur många överraskningar naturen fortfarande har för oss", sa Shen, "den kan lära oss mycket om grundläggande kemi och biologi och ge oss de verktyg och inspiration vi behöver för att omsätta laboratorieresultat till läkemedel som påverkar samhället och adresserar många problem som mänskligheten står inför."
Förutom Shen, Gui och Kalkreuter, författarna till studien, "Cofactorless oxygenaser guide antrakinon-fused enediyne biosynthesis," inkluderar Yu-Chen Liu, Ph.D.; Gengnan Li, Ph.D.; Andrew D. Steele, Ph.D.; Dong Yang, Ph.D. från Wertheim UF Scripps Institute och Changsoo Chang, Ph.D., från Argonne National Laboratory.
Mer information: Chun Gui et al, kofaktorlösa oxygenaser styr antrakinon-fusionerad endiynebiosyntes, Nature Chemical Biology (2023). DOI:10.1038/s41589-023-01476-2
Journalinformation: Kemisk naturbiologi
Tillhandahålls av University of Florida
