Fragment-based drug discovery (FBDD) erbjuder en effektiv metod för forskare att få tillgång till komplexa molekyler för läkemedelsupptäckt. Denna teknik involverar identifiering av små, bioaktiva molekyler som kallas fragment som binder till ett specifikt målprotein. Dessa fragment tjänar som utgångspunkter för utvecklingen av större, mer potenta läkemedelskandidater. FBDD använder en mängd olika tekniker, inklusive röntgenkristallografi, kärnmagnetisk resonans (NMR) spektroskopi och beräkningsmetoder, för att identifiera fragment som binder till målproteinet. När de väl har identifierats kan dessa fragment modifieras kemiskt och kombineras för att generera större, mer komplexa molekyler som bibehåller de önskade bindningsegenskaperna. Denna iterativa process gör det möjligt för forskare att effektivt utforska ett stort kemiskt utrymme och identifiera lovande läkemedelskandidater för vidareutveckling.

Nyckelsteg i fragmentbaserad läkemedelsupptäckt (FBDD):

Målval:

- Identifiera ett sjukdomsrelevant proteinmål för läkemedelsupptäckt.

Fragmentbiblioteksdesign:

- Skapa ett mångsidigt bibliotek av små läkemedelsliknande molekyler, kända som fragment, med hjälp av kombinatorisk kemi eller beräkningsmetoder.

Fragmentscreening:

- Screena fragmentbiblioteket mot målproteinet med hjälp av biofysikaliska tekniker såsom röntgenkristallografi eller NMR-spektroskopi.

Fragmentträffanalys:

- Analysera bindningssätten och affiniteterna för fragmentträffarna för att identifiera potentiella utgångspunkter för läkemedelsdesign.

Fragmentbearbetning:

- Kemiskt modifiera och kombinera fragmentträffarna för att generera större, mer komplexa molekyler som bibehåller de önskade bindningsegenskaperna.

SAR-studier (Structure-activity Relationship):

- Utför SAR-studier för att optimera styrkan och selektiviteten hos de fragment-härledda molekylerna.

Leadoptimering:

- Ytterligare optimera de ledande föreningarna genom iterativa omgångar av design, syntes och testning för att förbättra deras läkemedelsliknande egenskaper.

Preklinisk och klinisk utveckling:

- Utvärdera säkerheten och effektiviteten av de optimerade föreningarna i prekliniska studier och avancera lovande kandidater till kliniska prövningar.