Det är en bröstcancercell som fångas av ett svepelektronmikroskop, som ger en 3D-bild. Bild med tillstånd av Bruce Wetzel och Harry Schaefer)/National Cancer Institute:s webbplats Tack vare en New York Times-redigering 2013, vi vet alla om Angelina Jolies beslut att ha en förebyggande dubbel mastektomi för att minska hennes risk att utveckla framtida bröstcancer. Hennes uppriktiga kommentarer avslöjade att hon har både en stark familjehistoria av sjukdomen och, baserat på resultaten av genetisk testning, en muterad form av genen känd som BRCA1, vilket ger henne en chans på 87 procent på bröstcancer och 50 procent på äggstockscancer [källa:Jolie]. Inför denna verklighet, som kan vara mer eller mindre allvarliga för olika människor, hon valde att ta bort båda brösten innan cellerna i hennes mjölkproducerande körtlar kunde förvandlas till oseriösa cancerceller med okontrollerad tillväxt.
Om proceduren skyddar henne från denna sjukdom, som sannolikheten antyder, hon kommer att ha många att tacka:de genetiska rådgivarna, kirurgerna, och hennes familj, självklart, för att nämna några.
Mary-Claire King kanske inte gör den listan. Professor i genomvetenskap och medicinsk genetik vid University of Washington, King hjälpte till att reda ut den genetiska grunden för ärftlig bröstcancer. Hennes arbete ledde först till upptäckten av BRCA1 1994 och sedan, ett år senare, till BRCA2. Kvinnor (och män, för, som det visar sig) som bär muterade former av dessa gener är mycket mer benägna att utveckla ett antal cancerformer, inklusive bröst, äggstocks- och prostatacancer.
King själv pekar ofta på en annan VIP - Paul Broca, en fransk patolog som först föreslog på 1860 -talet att bröstcancer kan förekomma i familjer. Brocas fru drabbades av tidig bröstcancer, och när han studerade hennes släktträd, han fann att sjukdomen kunde spåras tillbaka genom fyra generationer. När King gick för att namnge genen hon hade upptäckt, hon ville kalla det BROCA för att hedra fransmannen, men hon fick bara fyra bokstäver. Det slutliga namnet - BRCA - förkortar "Broca" medan du står för " br öster ca ncer "och kanske till och med Berkeley, Kalifornien, där King gjorde sitt doktorandarbete [källa:Check].
Nomenklatur åt sidan BRCA -generna står som en framgångssaga för modern genetik, bevisar att biomarkörer på ett tillförlitligt sätt kan förutsäga en persons anlag för att utveckla en sjukdom eller ett tillstånd. För något decennium sedan, uppmuntrad av framgången med Human Genome Project, framåt tänkare lovade en tid då biologiska molekyler som finns i kroppen skulle tjäna som indikatorer på fenomen som sjukdom, infektion eller miljöexponering. Dessa signaler skulle leda till utrotning av cancer och andra skadliga tillstånd. Men en rolig sak hände på vägen till utopi:Biomarkörer visade sig vara utmanande att identifiera. Och när de var, forskare kunde inte utveckla analyser som är tillräckligt känsliga eller tillräckligt kostnadseffektiva för att göra dem till värdefulla diagnostiska verktyg.
Så det medicinska samhället välkomnade upptäckten av BRCA -generna, och utvecklingen av tillförlitliga genetiska tester för att identifiera dem hos individer, med öppna armar. Allt detta har lett till nästa utmaning:att se till att allmänheten förstår vad dessa gener är.
Innehåll
Bröst är fantastiska strukturer. De är så unika i djurriket att deras närvaro definierar en hel grupp organismer - ordet "däggdjur" kommer från "bröst, "som i sig kommer från" mamma , "det latinska ordet för bröst, juver eller spen. Biologer skulle klassificera bröst som exokrina körtlar , eller strukturer som utsöndrar sina produkter genom kanaler till den yttre miljön. Det här är inte samma sak som endokrina körtlar , som utsöndrar sina produkter direkt i blodet.
Produkten tillverkad av bröst, självklart, är mjölk. Mjölk kommer till omvärlden genom bröstvårtan, men det börjar sitt liv djupare i bröstet, i kluster av celler som kallas alveoler. Dessa kluster bildar lobuler, som själva skapar större strukturer som kallas lober. När alveolerna producerar mjölk, vätskan passerar genom tunna rör - mjölkkanaler - som leder till öppningar i bröstvårtan. Fibervävnad och fett fyller utrymmena mellan loberna och kanalerna, och hela strukturen sitter ovanpå bröstets pectoralis -muskler. Ett nätverk av lymfkärl och noder omger all denna vävnad och sträcker sig uppåt i armhålan.
Hos många kvinnor, denna vävnad fungerar korrekt och orsakar aldrig problem. Nästa, fastän, vi ska titta på vad som händer när det gör det.
Namnge cancerLäkare och onkologer klassificerar bröstcancer baserat på var de utvecklas. Vissa cancerformer har sitt ursprung i cellerna som kantar bröstkanalen. Dessa så kallade duktala karcinom är den vanligaste typen av bröstcancer, förekommer hos 70 procent av kvinnorna som diagnostiserats med sjukdomen [källa:National Cancer Institute]. Alveolerna som består av lobulerna kan också innehålla cancertillväxt. Lobulära karcinom är mycket mindre vanliga och står bara för 1 procent av bröstcancerfallen [källa:National Cancer Institute]. Vissa kvinnor har till och med en blandning av både duktala och lobulära cancerformer .
En medicinsk illustration visar en cancertumör i det kvinnliga bröstet. © Visuals Unlimited/Corbis Ibland kan cellerna som bildar bröstvävnad börja växa okontrollerat, trängs ut normala mjölkproducerande celler. När dessa ohämmade mobbare trycker och skjuter sig runt, de bildar en massa vävnad som kallas en klump eller tumör. Om klumpen förblir innesluten och inte invaderar omgivande lober eller andra delar av kroppen, det klassas som godartat. Om, dock, det fortsätter att invadera det omgivande bröstet och sprider sig till lymfkörtlarna, det är klassat som malignt eller cancerframkallande.
Forskare vet nu att cancer orsakas av skador på DNA - en mutation - i gener som reglerar celltillväxt och delning. Många mutationer uppstår när någon utsätts för vissa miljöförhållanden, som strålning. Bröstceller är inte immuna mot dessa förvärvade (i motsats till ärftliga) mutationer. Faktiskt, två typer av bröstcancer uppstår när DNA skadas till följd av cancerframkallande ämnen eller virus.
Den första typen påverkar hur hormoner, som östrogen, interagera med bröstceller. Under en kvinnas månatliga menstruationscykel, östrogennivåerna ökar i bröstet för att förbereda vävnaden för att göra mjölk. Östrogenmolekyler binder till receptorer i bröstcellerna, som får cellerna att föröka sig. Om en kvinna inte blir gravid, alla dessa extra mjölkproducerande celler försämras och dör. Ibland, fastän, denna spridningsprocess kan gå sönder om vissa bröstceller har skadat DNA. När dessa komprometterade celler tar emot signalen från östrogen, de förökar sig som de ska, men de slutar inte och dör inte i slutet av en cykel.
En annan förvärvad mutation påverkar genen som kodar för ett protein som kallas human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2 , förkortad HER2 . I vanliga fall, HER2 -proteiner på ytan av bröstceller svarar på tillväxtfaktorer - kemikalier som berättar för en bröstcell hur de ska växa ordentligt. HER2 -proteiner tar emot dessa faktorer, sedan skicka instruktionerna inuti cellen. Om HER2 -genens DNA skadas, dock, dess aktivitet kan gå upp till farliga nivåer. Det kan producera för mycket HER2 -protein och som ett resultat, orsaka okontrollerad tillväxt av bröstceller.
Varken östrogenpositiv eller HER2-positiv cancer kan överföras till andra familjemedlemmar eftersom mutationerna endast påverkar bröstceller. Det är inte fallet med ärftlig bröstcancer. I denna form av sjukdomen, en mutation bärs i en förälders spermier eller äggceller och passerar, vid befruktning, till hans eller hennes avkomma. Dessa mutationer visas sedan i varje cell i kroppen och utsätter personen för att utveckla cancer. Forskare har upptäckt flera gener kopplade till ärftlig bröstcancer, inklusive akronymen mardrömmar p53, PTEN/MMAC1, 2 CHEK och bankomat. Men BRCA -generna är de mest kända och kanske de mest intensivt studerade. I nästa avsnitt, vi kommer att titta närmare på släktträdet för BRCA -gener.
Tack vare Watson, Crick och tusentals andra, vi vet mycket om den kemiska grunden för ärftlighet. Om du har glömt eller blockerat det från ditt minne, minns att kärnan i en mänsklig cell innehåller kromosomer - de trådliknande strukturerna som bär all vår genetiska information. Mänskliga celler har 23 par kromosomer, för totalt 46. Varje kromosom består av en DNA -dubbelhelix som bär en linjär sekvens av gener, lindade runt proteiner som kallas histoner. En enda gen är en distinkt sekvens av nukleotider, byggstenarna i DNA, som kodar för ett motsvarande protein.
När forskare gick ner över det mänskliga genomet, de märkte att vissa gener delade vissa egenskaper. De bar antingen en liknande sekvens av nukleotider, eller de var olika gener som producerade proteiner som kunde delta i samma cellulära process. De grupperade dessa gener i familjer och använde sedan klassificeringssystemet för att förutsäga funktionen hos nyidentifierade gener baserat på deras likheter med kända gener.
Det finns två BRCA -gener - BRCA1 och BRCA2 - och var och en tillhör en annan familj. BRCA1 tillhör RNF -familjen av gener, som kodar för proteiner som kallas zinkfingerproteiner av RING-typ. Dessa proteiner heter så eftersom proteinmolekylen har regioner som viker runt en zinkjon och eftersom den resulterande formen av en sådan region liknar ett finger. Den unika formen av zinkfingerproteiner av RING-typ gör att de lätt kan binda med andra molekyler, särskilt proteiner och nukleinsyror. När de väl är bundna till en annan molekyl, de utför någon enzymatisk åtgärd som hjälper en cell att upprätthålla en stabil miljö. Några av dessa aktiviteter inkluderar celltillväxt och delning, signaltransduktion, proteinnedbrytning och, som vi kommer att se i nästa avsnitt, tumörundertryckning.
BRCA2 -gener tillhör FANC -genfamiljen. Gener i denna grupp producerar ett komplex av proteiner som deltar i en process som kallas Fanconi anemi (FA). Denna väg fungerar främst för att lokalisera och reparera DNA -skador. Särskilt, proteinerna riktar sig mot sektioner av DNA där de motsatta delarna av dubbelhelixen inte är korrekt kopplade. När de hittar ett sådant område, FANC-proteinerna binder till DNA:t och bygger om tvärbindningarna, låta DNA:t replikera och fungera normalt.
Klart, genfamiljerna RNF och FANC spelar viktiga roller för att hålla oss friska. Om något stör funktionen hos dessa gener, det kan leda till ett antal sjukdomar. Till exempel, störning av RNF -gener kan leda till myoton dystrofi, som kännetecknas av progressivt muskelsvinn och förlust. Avbrott i FANC -gener kan resultera i, du gissade det, Fanconi anemi, som kan orsaka benmärgssvikt, fysiska avvikelser och organdefekter. Och, självklart, båda genfamiljerna spelar en roll vid vissa cancerformer, inklusive bröstcancer.
Strax, Vi kommer att titta mycket specifikt på BRCA1 och BRCA2 för att förstå hur de fungerar normalt och hur mutationer till generna leder till bröstcancer.
En ögonblicksbild av hur kromosom 17 - hem för BRCA1 - kan se ut. Illustration med tillstånd av William Harris Mary-Claire King kan ha velat hedra Paul Broca genom att döpa BRCA efter honom, men moderna genetiker känner generna med sina officiella namn:"bröstcancer 1, tidig debut "och" bröstcancer 2, tidigt. "Du kan också höra" bröstcancer -mottaglighetsgener 1 och 2 "eller" ärftlig bröstcancer 1 och 2. "Med sådana liknande namn, du kanske tror att de två generna ligger tillsammans på samma kromosom. Så är inte fallet. Den exakta platsen för BRCA1 är 17q21; BRCA2 är 13q12.3. Här är vad dessa siffror betyder:
Även om BRCA1 och BRCA2 tillhör olika genfamiljer, de producerar båda stora proteiner som deltar i tumörundertryckning när de arbetar normalt. BRCA1 -proteinet består av 1, 863 aminosyror och BRCA2 av 3, 418 aminosyror [källa:van der Groep]. BRCA1 -proteinet utövar sina tumörundertryckande effekter genom att samarbeta med ett antal andra proteiner för att reparera avbrott i DNA. Dessa BRCA1 -proteinkomplex påverkar sannolikt flera DNA -reparationsprocesser, inklusive homolog rekombination (byte av en sekvens av nukleotider med en annan liknande DNA -sträng), nukleotid-excisionsreparation (klippa ut skadade DNA-baser och klistra in nya) och icke-homolog slutförbindelse (sy ihop en dubbelsträngs brytning igen). BRCA2 -proteinet deltar också i kontroll av DNA -skador, men verkar vara mycket mer begränsad. Forskare tror att BRCA2 -proteinet reglerar aktiviteten hos ett mindre antal följeslagande proteiner, inklusive RAD51 och PALB2, för att styra homolog rekombination av skadat DNA.
Föreställ dig nu vad som skulle hända om du tog bort BRCA -gener från en cell eller kastade en apnyckel i deras molekylära maskineri. Utan deras associerade proteiner, flera DNA -reparationsprocesser skulle sluta fungera och, över tid, eftersom celler utsattes för strålning eller kemiska medel, fler och fler defekter skulle ackumuleras. Dessa mutationer skulle så småningom få celler att bli häftiga och bli cancerösa.
Detta är exakt vad som händer när BRCA -gener blir komprometterade. En mutation till en av generna krypterar dess bruksanvisning. Som ett resultat, genen har inte längre förmågan att bygga korrekta versioner av dess relaterade protein. Proteinet kan vara onormalt kort eller kanske inte ha rätt sekvens av aminosyror. Dessa defekta proteiner kan inte längre delta i DNA-reparationsprocessen, vilket så småningom leder till spridning av celler som bär skadat DNA. Om dessa celler kantar mjölkkanalerna i bröstvävnad, en klump eller tumör, skapad av en massa onormala celler, kan utvecklas där. Förutom bröstcancer, BRCA -mutationer kan också leda till äggstockscancer, äggledarcancer, bukspottskörtelcancer och prostatacancer.
Tyvärr, naturen har hittat många sätt att störa BRCA -generna. Hittills, forskare har identifierat mer än 1, 000 mutationer i BRCA1 -genen och mer än 800 mutationer i BRCA2 -genen [källor:Genetics Home Reference, Genetik hemreferens]. Och kom ihåg, dessa defekta gener kan överföras från en generation till nästa, vilket innebär att människor som ärver mutationen bär med sig hela livet. Den sitter i deras celler, gå obemärkt tills en cancer utvecklas eller tills någon vidtar åtgärder för att förhindra att det händer. Det är där genetisk testning kommer in.
Att lära sig om BRCA -mutationer kan göra vem som helst orolig. Det är lätt att tro att du kan vara mottaglig för cancer eftersom du bär en av de defekta generna. I verkligheten, endast cirka 5 till 10 procent av alla fall av bröstcancer i USA beror på ärftliga genmutationer [källa:Susan G. Komen for the Cure]. Det betyder att nästan all bröstcancer utvecklas till följd av spontana eller förvärvade mutationer som inte är relaterade till ärftlighet. De flesta kvinnor, därför, skulle inte ha nytta av genetisk testning.
Hur vet du? Följande riktlinjer kan hjälpa dig att bestämma om du vill fortsätta testa för BRCA -genmutationer. Du bör överväga att testa om du uppfyller något av följande kriterier, som föreslagits av Susan G. Komen for the Cure, en ideell organisation som syftar till att avsluta bröstcancer genom forskning, samhällssökande och förespråkande:
Ett enkelt test kan avslöja om mutationen finns i dina celler eller inte. I de flesta tester, en tekniker tar ett prov av ditt blod. I andra tester, du använder en muntlig sköljning. Varje metod gör att testanläggningen kan få celler - och genetiskt material - från din kropp. På ett laboratorium, forskare analyserar detta material för att leta efter förändringar i själva BRCA -generna eller i proteinerna som kodas av dessa gener. Testet tar tre eller fyra veckor och kan kosta flera hundra eller flera tusen dollar.
Om du får ett positivt testresultat, då vet du att du har ärvt en känd mutation i BRCA1 eller BRCA2. Och att ha en BRCA -mutation ökar din cancerrisk kraftigt - upp till 50 procent för att utveckla bröstcancer vid 50 års ålder och upp till 87 procent för att utveckla bröstcancer vid 70 års ålder [källa:Myriad Genetics]. En genetisk rådgivare kan hjälpa dig att bedöma denna risk och bestämma vilken åtgärd som ska vidtas. Ett alternativ, självklart, är att upprätthålla vaksamhet med rutinmässiga mammogram och kliniska bröstundersökningar, med målet att upptäcka en cancer tidigt, när det är mest behandlingsbart. Ett annat alternativ är att ta mediciner, såsom tamoxifen, för att minska risken att utveckla cancer. Och, till sist, Du kan ta Angelina Jolies ledning och välja profylaktisk kirurgi-ta bort så mycket av den cancer-känsliga vävnaden som möjligt.
Det finns inga garantier, dock. Även med en förebyggande dubbel mastektomi, bröstcancer kan fortfarande utvecklas om operationen inte lyckades ta bort all riskvävnad. Och ändå har denna moderna era av genetikbaserad medicin lett till en verklig revolution inom upptäckt och behandling av bröstcancer, vilket är anledningen till, sedan 1990, det har skett en minskning med 33 procent av bröstcancerdödligheten i USA [källa:Susan G. Komen for the Cure].
BRCA -gener hos mänMän utvecklar också bröstcancer, även om det är betydligt lägre priser än kvinnor. Som du kan förvänta dig, BRCA -generna spelar en roll i denna form av sjukdomen. Forskare tror nu att manlig bröstcancer är starkare kopplad till mutationer i BRCA2 -genen. Samma defekta gen kan också öka risken för prostatacancer och bukspottskörtelcancer. Som med kvinnor, män som upptäcker bröstcancer och börjar behandlingen tidigt är mer benägna att överleva sjukdomen.
Bröstcancerberättelsen är fantastisk på många olika nivåer - vetenskapen bakom upptäckten av BRCA -generna, den fantastiska ökningen av överlevnad och den uppriktighet som vi alla nu talar om sjukdomen. Men det som förvånar mig ännu mer är den upprörande komplexiteten hos våra cellulära maskiner, med DNA -zippning och uppackning och proteinkomplex som monteras för att hålla vår genetiska information intakt och funktionell.
