Forskare från Helmholtz Zentrum München och Ludwig-Maximilians-Universität Munich (LMU) har upptäckt att två nya klasser av histonmodifieringar kopplar cellulär metabolism till genaktivitet. Studien publicerades i Naturens strukturella och molekylära biologi .

DNA är virat runt proteiner som kallas histoner, som tjänar till att packa DNA inuti cellkärnan och spelar en viktig roll för att reglera genuttryck. Histonproteiner kan modifieras med små kemiska grupper, av vilka många är produkter av cellulär metabolism. Genom att försämra eller förbättra transkriptionen, dessa modifieringar kan påverka genaktivitet.

Även om detta kan ge en potentiell mekanism genom vilken vår miljö - till exempel maten vi äter - kan leda till förändringar i genuttryck, det är fortfarande oklart hur histonmärken verkligen är kopplade till cellulär metabolism och hur detta kan påverka kromatinorganisation och genaktivitet.

I den här studien, Robert Schneiders team från Institute of Functional Epigenetics (IFE) vid Helmholtz Zentrum München och LMU tittade på två nya modifieringar, propionylering och butyrylering (dvs tillägg av propionyl- och butyrylgrupper till histonproteinerna). Forskarna fann att propionyl- och butyrylgrupper kan finnas på histon H3, specifikt vid lysinrest 14 (H3K14).

Propionat och butyrat är produkter av fettsyrametabolism

Enligt studien, dessa modifieringar markerar specifikt starkt uttryckta gener och deras närvaro förändras vid metaboliska förändringar, till exempel vid fasta. Forskarna visade också att histonpropionylering kan driva transkription i provröret (in vitro), vilket tyder på att det är ett stimulerande märke som kan orsaka att gener uttrycks när det är närvarande. "Intressant, propionat och butyrat är produkter av fettsyrametabolism", förklarar Robert Schneider. "Detta betyder att dessa histonmodifieringar kan vara ett sätt genom vilket cellens metaboliska tillstånd är kopplat till kromatinarkitekturen."

Ett sätt på vilket histonmodifieringar framkallar biologiska svar är genom att kännas igen av specifika proteiner, så kallade "läsare". Genom att använda en kombination av neddragningsanalyser och masspektrometri, teamet identifierade de specifika läsarproteinerna för dessa nya märken. Tillägget av dessa märken som svar på fettsyrametabolism och bindning av läsarproteinerna förändrar kromatinets signatur och därmed dess funktionella tillstånd. "Dessa resultat är särskilt viktiga när det gäller metabola sjukdomar, som diabetes och fetma", sa Schneider. "Vårt mål nu är att studera vilken roll dessa nya genväxlar spelar i sjukdomsmodeller."

Resultaten tyder på en möjlig roll för histonpropionylering i metabolisk signalering och sjukdom eftersom propionyl-CoA-karboxylas (enzymet som bryter ned denna kofaktor) är inblandat i metabola sjukdomar och faktiskt förändrar histonpropionylering.