Malaria är en parasitisk sjukdom som överförs mellan människor genom honens bett anopheles mygga. Endemisk i stora tropiska zoner, Plasmodium falciparum dödar mer än 500 000 människor per år, cirka 80% av dessa är barn under fem år. Även om terapeutiska strategier har implementerats under lång tid, de har hittills varit måttligt effektiva. Genom att identifiera två proteaser som är väsentliga för parasitens överlevnad och spridning samt en molekyl som kan hämma dem, forskare vid universiteten i Genève (UNIGE), Schweiz, och Bern (UNIBE) ger ett nytt hopp i kampen mot malaria. Deras upptäckt kan leda till utveckling av läkemedel som inte bara blockerar parasitutvecklingen hos människor, men också överföring från människa till mygg och vice versa. Dessa viktiga resultat kan läsas in Vetenskap .

Malaria orsakar vanligtvis febervågor och kan leda till allvarliga komplikationer och orsaka död främst hos små barn vars immunsystem ännu inte är beväpnade för att effektivt bekämpa parasiten. Tillgängliga läkemedel misslyckades med att kontrollera sjukdomen av två huvudskäl:uppkomsten av resistens, och det faktum att deras verkan är begränsad till parasitformerna som förökar sig i blodet från dess mänskliga offer utan att blockera överföringen av sjukdomen. Verkligen, individer som bor i endemiska områden utvecklar naturlig immunitet; vid infektion med parasiten, de lider bara av lindriga symptom. Dock, när jag blev biten igen av en mygg, de kan överföra parasiten även om de behandlas mot malaria, så att sjukdomen kan spridas vidare. För att utrota malaria, det är därför nödvändigt att utveckla molekyler som inte bara riktar sig mot parasitens blodformer, men också formulär som ansvarar för överföring till mygg, liksom leverformerna, när parasiten passerar genom levern innan den tränger in i blodkroppar.

Fångar parasiten

Under ledning av professor Dominique Soldati-Favre, en mikrobiolog vid UNIGE Medicinska fakulteten, ett team av forskare upptäckte nya mål för intervention. "Plasmodium är en obligatorisk intracellulär parasit, vilket innebär att dess överlevnad och spridning avgörande är beroende av parasitens förmåga att komma in och ut ur värdcellerna. Genom att titta närmare på aspartiska proteaser har vi upptäckt att två av dessa enzymer är avgörande för parasitinvasion och utträde från infekterade värdceller, "förklarar hon.

Proteaser fungerar som molekylsax och klyver proteiner som ett sätt att kontrollera deras aktivering. Ett av de två proteaser som Genève -forskarna identifierat är avgörande för mognad av faktorer som är involverade i perforering av plasmamembranet hos infekterade celler och för att komma ut. Den andra verkar på adhesiner som är nödvändiga för att invadera värdceller. Dessa två proteaser är därför viktiga element för överlevnad och spridning av Plasmodium.

" Plasmodium har en mycket komplex livscykel och stöter på olika värdceller, i blodet, lever eller till och med i myggtarmen. Slående, den använder samma två aspartiska proteaser vid vart och ett av dessa steg ", säger Volker Heussler, professor vid Institute of Cell Biology vid University of Bern och medförfattare till studien. "Genom att slå flera platser samtidigt, vi hoppas bekämpa sjukdomen hos människor, men också för att avbryta överföringen till myggan, vilket är det enda sättet att effektivt bekämpa sjukdomen. "

En kraftfull hämmare som inte är benägen att utveckla resistens hos parasiten

Några år sedan, flera studier utfördes på hämmare av andra aspartylproteaser som bryter ned hemoglobin, men dessa hämmare övergavs på grund av den begränsade terapeutiska potentialen hos denna väg. I dag, dessa molekyler visar sig vara mycket intressanta:"Vi har undersökt dessa hämmare på nytt mot bakgrund av vår upptäckt, "rapporterar Mathieu Brochet, professor vid UNIGE Medicinska fakulteten, "och en av dem visade sig vara särskilt effektiv för att blockera de två proteaser vi identifierade". Dessutom, Dominique Soldati-Favre avslöjar "vi kunde inte välja parasiter som är resistenta mot hämmaren, vilket innebär att vi kan kringgå en av de största utmaningarna i kampen mot malaria. Verkligen, eftersom denna hämmare blockerar två enzymer snarare än bara en, sannolikheten för att båda kommer att utveckla resistens samtidigt är statistiskt sett extremt låg. "

Dessa fynd avslöjar alltså en akilleshäl av Plasmodium . Stöds av Carigest Foundation, Swiss National Science Foundation och biofarmaceutiska företaget Actelion, de kan markera en vändpunkt i kampen mot malaria, förutsatt att dessa resultat översätts till terapeutiska strategier anpassade till de länder som drabbats hårdast av malaria.

Dessa resultat är också relevanta i den större bilden av parasitkontroll: Plasmodium tillhör phicum of Apicomplexa, en grupp parasiter med förmåga att infektera ett brett spektrum av värdar som inkluderar patogener för både människor och djur. Samma mekanism bevaras i andra patogena Apicomplexa, som visas av liknande resultat som erhållits med parasiten som är ansvarig för toxoplasmos, Toxoplasma gondii , som nyligen rapporterades i eLife av Genève -teamet.