Ett speciellt kluster av proteiner som hjälper till att varva ner DNA under celldelning spelar en nyckelroll för att hålla stamceller i omogna tillstånd, enligt en ny studie från UNC School of Medicine-forskare.

Studien, publiceras i nättidningen eLife , belyser stamcellernas grundläggande biologi, och föreslår ett nytt molekylärt handtag för att kontrollera dem. Stamceller har regenerativa egenskaper med potential att revolutionera medicin, men den potentialen är fortfarande långt ifrån realiserad eftersom man vet för lite om hur dessa celler fungerar. Studien pekar också på en bättre förståelse för hur cancerceller klarar av att upprätthålla snabb celldelning utan att utlösa celldöd.

"Studier som denna hjälper till att förklara den underliggande biologin hos snabbt delande celler och kan informera om utvecklingen av framtida terapier, till exempel stamcellsterapier eller cancerbehandlingar, " sade seniorförfattaren Jean Cook, PhD, professor i biokemi och biofysik vid UNC och medlem av UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center.

Studien fokuserade på ett kluster av proteiner som kallas minikromosomunderhållskomplexet (MCM), känd för att vara en avgörande faktor vid celldelning. En cell förbereder sig för delningsprocessen delvis genom att ladda MCM-komplex på sina kromosomer. Dessa komplex behövs för att avveckla kromosomalt DNA på rätt sätt under celldelningen så att två nya uppsättningar kromosomer – en för varje dottercell – kan bildas från den ursprungliga uppsättningen.

"Om MCM-laddningen inte slutförs framgångsrikt före celldelningen, det kommer att finnas en risk för stora DNA-mutationer och död för de resulterande dottercellerna, " sade studiens första författare Jacob Matson, en doktorand i Cook-laboratoriet som utförde de flesta experimenten under tre år.

Trots vikten av MCM-laddning, celltyperna varierar mycket i den tid de har på sig att förbereda sig för celldelning. Stamceller, till exempel, gå igenom denna förberedande fas – känd som G1-fasen i cellcykeln – på en liten bråkdel av den tid som mer mogna, "differentierade" celler, Till exempel, säga, hudceller eller hjärtmuskelceller. Hur stamceller snabbt lyckas övergå genom G1-fasen utan att riskera ofullständig MCM-laddning och resulterande DNA-skada har varit ett mysterium.

En möjlighet är att stamceller på något sätt bibehåller högre MCM-laddningshastigheter, så att de kan utföra den nödvändiga laddningen inom sina kortare G1-fönster. Att undersöka, forskarna använde en känslig analys som de utvecklade för att mäta hastigheten på MCM-laddning. De fann att stamceller verkligen laddar MCM-komplex mycket snabbare än mogna, differentierade celler. Faktiskt, kemiskt tvinga dessa stamceller att differentiera till mer mogna celler minskade markant de mogna cellernas MCM-laddningshastigheter.

Kopplingen av MCM-laddning och celldifferentiering fungerade också i andra riktningen.

"Inducering av långsammare MCM-laddning i stamceller fick dem att differentiera sig snabbare, sa Matson.

Resultaten tyder på att MCM-laddningshastighet är en viktig faktor i cellutveckling, och att i synnerhet snabb MCM-laddning är något som stamceller gör för att behålla sig själva i omogna, stamcellstillstånd.

Fynden antyder också att inducering av snabb MCM-laddning i mer mogna celler kan hjälpa till att förvandla dem tillbaka till stamceller. "Omprogrammering" av vanliga celler till stamceller – kända som inducerade pluripotenta stamceller – görs nu rutinmässigt i laboratorier runt om i världen och ses som en potentiell framtida källa till stamceller för terapier. Men standardmetoderna som används för denna omprogrammering är inte så effektiva som forskare skulle önska.

"Tänkbart, artificiellt påskynda MCM-laddningen skulle göra denna omprogrammering mer effektiv, " sa Cook.

Hon och hennes kollegor försöker nu bättre förstå de biologiska mekanismerna genom vilka celler flyttar sina MCM-laddningshastigheter upp eller ner.

UNC-forskarna studerar nu också rollen av MCM-laddningshastigheter i cancer. Till exempel, vissa cancerceller är mycket benägna att få DNA-fel när de delar sig. Cook och kollegor misstänker att denna "genomiska instabilitet" i vissa fall uppstår från cellernas misslyckande med att öka sina MCM-laddningshastigheter när deras celldelning ökar.

Andra cancerceller, särskilt de med stamliknande egenskaper, kan lyckas öka sina MCM-laddningshastigheter för att hålla sig livskraftiga. Om så är fallet, läkemedel som minskar MCM-laddningshastigheten kan tvinga sådana cancerformer till en långsammare växande, mindre malignt tillstånd, eller till och med döda dem genom att göra dem sårbara för överdriven DNA-skada under celldelning.

Cook lade till, "Vi misstänker att snabb MCM-laddning är en viktig aspekt av hur cancerceller lyckas växa snabbt utan att överdrivet skada deras DNA. Det är ett mål värt att sträva efter."