Jäst med ett rött fluorescerande protein som markerar vakuolen – cellens lagringsutrymme för näringsämnen – och ett grönt fluorescerande protein som markerar aggregat av TORC1 som bildas i celler som saknar Ait1. Kredit:Andrew Capaldi och team
Liksom bakterier finns jästsvampar överallt, även i och runt våra kroppar. Och som med bakterier kan du bli infekterad av jästsvampar och bli sjuk. Jästsvampar infekterar cirka 150 miljoner människor per år och dödar cirka 1,7 miljoner, särskilt de som är immunsupprimerade.
Jästceller och mänskliga immunsystemsceller är beroende av förvånansvärt liknande kemiska reaktioner för att veta när de ska växa. Forskare från University of Arizona har identifierat subtila skillnader mellan de två celltyperna som kan hjälpa till att stimulera utvecklingen av svampdödande läkemedel som kan attackera sjukdomsframkallande jästsvampar i kroppen samtidigt som immunsystemet skonar.
Deras resultat, publicerade i tidskriften eLife , inte bara har implikationer för läkemedelsutveckling, de ger också viktig insikt i utvecklingen av en uråldrig tillväxtkontrollväg som finns i alla flercelliga organismer.
Det är välkänt inom det vetenskapliga samfundet att ett konglomerat av proteiner som kallas TORC1 – förkortning för Target of Rapamycin kinase Complex 1 – kontrollerar tillväxten av celler i allt från människor till jästsvampar. Men forskare har nu identifierat och namngett proteinet som utlöser denna process i jästsvampar - en näringssensor och TORC1-regulator som de döpte till Ait1. När de arbetar normalt stänger Ait1 ner TORC1 i jästsvampar när cellerna svälter efter näringsämnen, vilket blockerar celltillväxt.
"Ait1 är ungefär som en hand som håller TORC1 på plats, med ett finger som når över toppen och drar TORC1 på och av beroende på hur många näringsämnen en cell har", säger studiens medförfattare Andrew Capaldi, en docent i UArizona Institutionen för molekylär och cellulär biologi och medlem av BIO5-institutet.
Capaldi Lab är intresserade av att avgöra hur celler känner av stress och svält och sedan bestämma hur snabbt de ska växa. Att förstå hur TORC1 utlöses i olika organismer är viktigt för att utveckla behandlingar för en mängd olika sjukdomar.
TORC1 upptäcktes ursprungligen i jäst, men det är också avgörande för att aktiveringen av celler i det mänskliga immunsystemet ska ge ett svar. När TORC1 inte fungerar som det ska kan det utlösa utvecklingen av cancer, diabetes och olika neurologiska störningar inklusive epilepsi och depression.
"Om TORC1 är för aktivt kan det ge upphov till cancer eller epilepsi. Om det är underaktivt kan det orsaka depression", sa Capaldi. "Vi kallar det här Guldlocksförordningen."
Men det faktum att mänskliga kroppar är beroende av samma TORC1-väg som jäst utgör ett problem.
Capaldi sa att om forskare utvecklar läkemedel som hämmar tillväxten av sjukdomsframkallande jästsvampar genom att kontrollera TORC1, "har vi stora problem eftersom TORC1 också kontrollerar tillväxten av mänskliga immunceller och mer."
"Som ett exempel kan du blockera tillväxten av jäst mycket enkelt med rapamycin - ett läkemedel som binder direkt till och hämmar TORC1 - så att det skulle bekämpa alla infektioner bra," sa Capaldi. "Men samma läkemedel används regelbundet hos transplanterade patienter för att undertrycka deras immunförsvar, så det skulle vara en katastrof."
Forskarna fann att även om TORC1-vägen är mycket lik i jäst och människor, förlitar sig människor inte på Ait1 för att reglera TORC1. Så läkemedel som specifikt riktar sig mot Ait1 bör hämma tillväxten av jäst och inte mänskliga immunceller.
Ait1 har bara utvecklats under de senaste 200 miljoner åren, vilket är relativt nyligen i evolutionära termer. För ungefär 200 miljoner år sedan verkar en TORC1-regulator som heter Rheb ha försvunnit från cellerna i olika organismer precis när Ait1 utvecklades.
"Vi visade att några av de gamla TORC1-regulatorerna som finns hos människor (inklusive Rheb) har gått förlorade i samma jästsvampar som fick Ait1 för 200 miljoner år sedan," sa Capaldi. "Dessa gamla regulatorer har också gått förlorade i utvecklingen av andra encelliga organismer, inklusive många parasiter och växter. Så det är mycket troligt att andra encelliga organismer fått nya regulatorer - liknande Ait1 - av sina egna. Nu människor kan gå ut och leta efter dem, eftersom de också kommer att vara bra måltavlor för narkotika." + Utforska vidare
