En ny studie ledd av Claus M. Azzalin, gruppledare vid Instituto de Medicina Molecular João Lobo Antunes-iMM och publicerad idag i Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS ) visar för första gången att cellens telomerer kan sätta den skadetröskel som en cancercell kan utstå och över vilken celler inte kan fortsätta att dela sig och dö. Dessa resultat öppnar nya möjligheter för cancerterapi.

Telomerer är ändarna på kromosomerna som fortsätter att förkortas vid varje celldelning, och fungerar som en cell åldrande klocka. Majoriteten av cancercellerna kan stoppa denna åldrande klocka genom inverkan av telomeras, en molekyl som motverkar förkortningen av kromosomändar. Men ungefär 10 % av de mänskliga tumörerna är gjorda av en typ av cancerceller – ALT-celler – som kan behålla sina telomerer utan inverkan av telomeras och som är särskilt resistenta mot konventionella kemoterapier. ALT-celler kan hålla kontrollerade nivåer av DNA-skada i sina telomerer vid varje celldelning, och denna funktion krävs för att deras telomerer ska förlängas, vilket gör att de kan dela sig på obestämd tid.

Nu har Bruno Silva och Claus M. Azzalin vid iMM upptäckt att källan till denna skada är TERRA, en RNA-molekyl som produceras från telomererna. "När nivåerna av TERRA ökar ökar också skadorna vid telomerer och detta blir så tungt att inte ens en cancercell som vanligtvis är mer motståndskraftig, inte kan föröka sig längre", säger Bruno Silva, första författare till studien. "Tidigare upptäckte vi att den här molekylen - TERRA - har en viktig roll i den här processen att skada DNA:t. Nu har vi listat ut vilken molekylär mekanism som händer inuti dessa ALT-celler", säger Claus M. Azzalin.

Medan TERRA i normala celler endast är närvarande i mycket låga nivåer och dess fysiologiska funktion är fortfarande i stort sett okänd, i ALT-celler är TERRA-molekyler naturligt rikligare. Men när forskargruppen använde molekylära verktyg för att ytterligare öka nivåerna av TERRA inuti ALT-cancercellerna, observerade de ansamling av skador i telomerernas DNA. "Denna manipulation har två utgångar för ALT-cancercellen:för det första aktiveras underhållet av den skadade telomeren och för det andra, för att återställa denna skada, används andra telomerer och går förlorade. Konsekvensen för cancercellen är katastrofal. Cellen kan inte ta flera skadade telomerer och slutar dela sig", säger Bruno Silva.

Om vikten av dessa resultat tillägger Claus M. Azzalin:"Detta gör TERRA till ett unikt mångsidigt mål för terapi. Genom att minska dess nivåer kan vi blockera underhåll av telomerer, som vi har visat tidigare, medan vi genom att öka TERRA-nivåerna kan öka skador på nivåer som inte är hållbara ens för en cancercell, vilket så småningom leder till celldöd." Dessa spännande resultat öppnar ett nytt fönster för utveckling av terapeutiska protokoll för behandling av ALT-cancer baserade på manipulation av TERRA-produktion. + Utforska vidare

Ny studie avslöjar en oväntad överlevnadsmekanism för en undergrupp av cancerceller