National Institutes of Health-forskare har upptäckt ett specifikt nätverk av proteiner som är nödvändigt för att återställa hörseln hos zebrafiskar genom cellregenerering. Studien, ledd av utredare vid National Human Genome Research Institute (NHGRI), kan informera om utvecklingen av behandlingar för hörselnedsättning hos människor. Fynden publicerades i Cell Genomics .

Även om hårcellsavfall inte kan ersättas hos människor, kan många djur, inklusive zebrafiskar, återställa hörseln efter skada genom regenerering av hårceller. De regenerativa egenskaperna hos zebrafiskhårceller fick forskare att använda detta djur för att förstå några grundläggande egenskaper för regenerering.

Hörselnedsättning drabbar cirka 37,5 miljoner amerikaner, och de flesta fall kommer från förlust av hörselreceptorer som kallas "hårceller" i innerörat. Borst som sticker ut ur dessa mikroskopiska hårceller rör sig och böjs när ljud går in i våra öron, vilket resulterar i elektriska signaler som skickas genom nerver och in i våra hjärnor som gör att vi kan bearbeta ljud.

Människor och zebrafiskar är visuellt ganska olika, men på genomisk nivå delar de mer än 70 % av sina gener. Denna genomiska likhet erbjuder potential för forskare att förstå biologin av cellregenerering i zebrafisk innan de översätter resultaten till människor.

Erin Jimenez, Ph.D., en postdoktor i laboratoriet för Shawn Burgess, Ph.D., seniorforskare vid National Human Genome Research Institutes (NHGRI) Translational and Functional Genomics Branch, ledde studien i samarbete med forskarna Ivan Ovcharenko , Ph.D. och Wei Song, Ph.D., vid National Library of Medicines National Center for Biotechnology Information.

"Människor och andra däggdjur föds med ett visst antal hårceller som långsamt går förlorade genom åldrande och trauma. Men vissa djur, som zebrafiskar, kan regenerera hårceller och återhämta hörsel efter skada", säger Burgess. "Hur och varför förnyelse sker hos dessa djur är fortfarande ett mysterium som många forskare skulle vilja reda ut."

Genom att använda en kombination av genomiska tekniker och beräkningsbaserad maskininlärning fann Jimenez och hennes medarbetare att hårcellsregenerering hos zebrafisk förlitade sig på ett nätverk av proteiner som kan slå på och av gener, så kallade transkriptionsfaktorer. För att korrekt identifiera vilka transkriptionsfaktorer som spelade, var forskarna först tvungna att titta på förstärkarsekvenserna inom zebrafiskens genom.

Om transkriptionsfaktorer betraktas som nycklarna som sätter på och stänger av en bil, är förstärkarsekvenser bilens tändningslås. Båda delarna behöver interagera för att få en bil att köra, precis som hur transkriptionsfaktorer behöver binda till specifika förstärkarsekvenser för att uttrycka en gen.

Forskarna använde nya genomiska tekniker som kallas encellig RNA-sekvensering och encellsanalys för transposas-tillgängligt kromatin med hjälp av sekvensering för att identifiera förstärkarsekvenserna och deras motsvarande transkriptionsfaktorer som spelar en roll i hårcellsregenerering.

"Vår studie identifierade två familjer av transkriptionsfaktorer som samverkar för att aktivera hårcellsregenerering hos zebrafisk, kallade Sox och Six transkriptionsfaktorer", säger Jimenez.

Först initierar Sox-transkriptionsfaktorerna regenereringssvaret i omgivande celler, så kallade stödceller. Därefter samarbetar Sox- och Six-transkriptionsfaktorerna för att förvandla dessa stödceller till hårceller.

När hårceller dör i zebrafisk börjar närliggande stödceller replikera. Dessa stödceller är som stamceller på grund av deras förmåga att bli andra celltyper. Forskare hade identifierat några av de faktorer som omvandlar stödceller till hårceller, men vad man inte förstod är hur och var generna som kodar för dessa faktorer aktiveras och koordineras med andra okända faktorer.

"Vi har identifierat en unik kombination av transkriptionsfaktorer som utlöser regenerering hos zebrafisk. Längre fram kan denna grupp av transkriptionsfaktorer för zebrafisk bli ett biologiskt mål som kan leda till utvecklingen av ny terapi för att behandla hörselnedsättning hos människor," Jimenez sa. + Utforska vidare

Labodlade cochlea-organoider möjliggör screening för hårcellsinducerande läkemedel