Neuronen AWA sträcker sig från maskens hjärna till dess näsa. Kredit:Ian McLachlan/MIT Picower Institute
Säg att du bor mittemot ett bageri. Ibland är du hungrig och därför frestad när lukter strömmar in genom ditt fönster, men andra gånger gör mättnaden dig likgiltig. Ibland tycks det vara problemfritt att komma över för en popover, men ibland är ditt elaka ex där. Din hjärna balanserar många influenser för att bestämma vad du ska göra. En ny MIT-studie beskriver ett exempel på att detta fungerar i ett mycket enklare djur, och belyser en potentiellt grundläggande princip om hur nervsystem integrerar flera faktorer för att styra matsökande beteende.
Alla djur delar utmaningen att väga olika sensoriska signaler och interna tillstånd när de formulerar beteenden, men forskare vet lite om hur detta faktiskt inträffar. För att få djup insikt vände sig forskargruppen vid The Picower Institute for Learning and Memory till C. elegans-masken, vars väldefinierade beteendetillstånd och 302-cellers nervsystem gör det komplexa problemet åtminstone löst. De dök upp med en fallstudie av hur i en avgörande luktneuron som kallas AWA, många källor till tillstånd och sensorisk information konvergerar för att självständigt strypa uttrycket av en nyckelluktreceptor. Integreringen av deras inflytande på den receptorns överflöd avgör sedan hur AWA guidar runt omkring efter mat.
"I den här studien dissekerade vi mekanismerna som kontrollerar nivåerna av en enskild luktreceptor i en enda luktneuron, baserat på det pågående tillståndet och stimulansen som djuren upplever", säger seniorförfattaren Steven Flavell, Lister Brothers Associate Professor vid MIT:s avdelning för Hjärn- och kognitionsvetenskap. "Att förstå hur integrationen sker i en cell kommer att visa vägen för hur det kan hända i allmänhet, i andra maskneuroner och i andra djur."
MIT postdoc Ian McLachlan ledde studien publicerad 31 augusti i eLife . Han sa att teamet inte nödvändigtvis visste vad de skulle få reda på när de började.
"Vi blev förvånade över att finna att djurets inre tillstånd kunde ha en sådan inverkan på genuttryck på nivån av sensoriska neuroner - i huvudsak orsakade hunger och stress förändringar i hur djuret känner av omvärlden genom att förändra vad sensoriska neuroner reagerar på." han sa. "Vi var också glada över att se att kemoreceptoruttrycket inte bara berodde på en input, utan berodde på summan av extern miljö, näringsstatus och stressnivåer. Detta är ett nytt sätt att tänka på hur djur kodar för konkurrerande tillstånd och stimuli i deras hjärnor."
Faktum är att McLachlan, Flavell och deras team inte letade specifikt efter neuronen AWA eller den specifika luktkemoreceptorn, kallad STR-44. Istället framkom dessa mål från de opartiska data som de samlade in när de tittade på vilka gener som förändrades mest i uttryck när maskar hölls från mat i tre timmar jämfört med när de var välmatade. Som en kategori visade gener för många kemosensoriska receptorer enorma skillnader. AWA visade sig vara en neuron med ett stort antal av dessa uppreglerade gener och två receptorer, STR-44 och SRD-28, verkade särskilt framträdande bland dessa.
Bara detta resultat visade att ett internt tillstånd (hunger) påverkade graden av receptoruttryck i en sensorisk neuron. McLachlan och hans medförfattare kunde sedan visa att uttrycket av STR-44 också oberoende förändrades baserat på närvaron av en stressande kemikalie, baserat på en mängd olika matdofter, och på om masken hade fått de metaboliska fördelarna av att äta mat. Ytterligare tester ledda av doktoranden och andraförfattaren Talya Kramer avslöjade vilka lukter som utlöser STR-44, vilket gör att forskarna sedan kan visa hur förändringar i STR-44-uttrycket inom AWA direkt påverkade matsökande beteende. Och ännu mer forskning identifierade de exakta molekyl- och kretssätten med vilka dessa varierande signaler kommer till AWA och hur de agerar i cellen för att ändra uttrycket STR-44.
Till exempel, i ett experiment visade McLachlan och Flavells team att medan både matade och hungriga maskar skulle slingra sig mot receptorernas favoritlukter om de var tillräckligt starka, kunde bara fastande maskar (som uttrycker mer av receptorn) upptäcka svagare koncentrationer. I ett annat experiment fann de att även om hungriga maskar saktar ner för att äta när de når en matkälla även när välmatade maskar går förbi, kunde de få välmatade maskar att agera som fastande genom att artificiellt överuttrycka STR-44. Sådana experiment visade att STR-44-expressionsförändringar har en direkt effekt på matsökning.
Andra experiment visade hur flera faktorer trycker och drar på STR-44. Till exempel fann de att när de lade till en kemikalie som stressar maskarna, sänkte det uttrycket av STR-44 även hos fastande maskar. Och senare visade de att samma stressfaktor undertryckte maskarnas lust att slingra sig mot lukten som STR-44 reagerar på. Så precis som du kanske undviker att följa näsan till bageriet, även när du är hungrig, om du ser ditt ex där, väger maskar stresskällor mot sin hunger när de bestämmer sig för om de ska närma sig mat. De gör det, visar studien, baserat på hur dessa olika signaler och tillstånd trycker och drar på STR-44-uttryck i AWA.
Flera andra experiment undersökte vägarna i maskens nervsystem som ger sensoriska, hunger och aktiva ätsignaler till AWA. Teknisk assistent Malvika Dua hjälpte till att avslöja hur andra matavkännande neuroner påverkar uttrycket av STR-44 i AWA via insulinsignalering och synaptiska kopplingar. Ledtrådar om huruvida masken äter aktivt kommer till AWA från nervceller i tarmen som använder en molekylär näringssensor som kallas TORC2. Dessa, och den stressdetekterande vägen, verkade alla på FOXO, som är en regulator av genuttryck. Med andra ord, alla indata som påverkar uttrycket STR-44 i AWA gjorde det genom att oberoende trycka och dra i samma molekylära spak.
Flavell och McLachlan noterade att vägar som insulin och TORC2 finns i inte bara andra sensoriska nervceller från masken utan även i många andra djur inklusive människor. Dessutom uppreglerades sensoriska receptorer genom att fasta i fler neuroner än bara AWA. Dessa överlappningar tyder på att mekanismen de upptäckte i AWA för att integrera information sannolikt spelar i andra neuroner och kanske i andra djur, sa Flavell.
Och, tillade McLachlan, grundläggande insikter från denna studie kan hjälpa till att informera forskning om hur tarm-hjärnsignalering via TORC2 fungerar hos människor.
"Detta växer fram som en viktig väg för signalering från tarm till hjärna hos C. elegans och jag hoppas att det i slutändan kommer att ha en translationell betydelse för människors hälsa," sa McLachlan. + Utforska vidare
