Grafiskt abstrakt. Kredit:Molecular Cell (2022). DOI:10.1016/j.molcel.2022.06.004
Forskare vid University of Toronto har upptäckt hur mitokondriell omsättning - en kritisk cellulär funktion - börjar.
Mitokondrier är som batterierna i våra kroppar. De är viktiga energikällor för celler och är nödvändiga för att reglera funktionen i nästan alla celltyper. Och, precis som batterier, måste mitokondrier bytas ut eftersom de tar slut med tiden. Om dessa cellbatterier inte byts ut effektivt och inte vänder ordentligt, upplever cellerna stress och kan dö.
Friska mitokondrier är i sin tur avgörande i energikrävande organ som hjärnan och musklerna. När denna nedbrytningsprocess avbryts kan sårbara neuroner dö. Denna typ av störning finns i många neurodegenerativa sjukdomar som Parkinsons.
Nu visar en studie av Stephen Girardin, professor i laboratoriemedicin och patobiologi vid Temertys medicinska fakultet, och postdoktoralforskaren Samuel Killackey att när vissa kärnkodade proteiner inte förs in i mitokondrierna, tas mitokondrierna bort.
"Vi är stolta över att vi har identifierat problemet och gjort framsteg mot att förstå och karakterisera de molekylära spelarna och vägarna, och hur allt detta är integrerat i en cell - på några överraskande sätt," säger Giradin.
Girardin studerar en mitokondriell Nod-like receptor (NLR) som kallas NLRX1. Medan NLRX1 har varit inblandad i olika cellulära processer, förblev dess underliggande funktion svårfångad för forskare fram till nu.
Generellt kretsade forskningen inom detta område kring depolarisering - förlusten av elektrisk potential över det inre mitokondriella membranet - som den viktigaste signalen för mitokondrieborttagning.
Girardin och Killackeys studie visade också att depolarisering är en uppströms orsak till begränsad mitokondrieproteinimport.
Fynden, publicerade i Molecular Cell , öppnar nya vägar för forskning om sjukdomar där mitokondriell stabilitet går förlorad.
"Detta talar om för oss att problemet uppstår när proteinimporten misslyckas och cellen får en signal från den felaktiga importen av mitokondriella proteinet, NLRX1. Detta är ledtråden för att förstöra mitokondrierna, en process som kallas mitofagi," säger Girardin.
Genom att titta på processen från ett annat perspektiv visade teamet att den etablerade vetenskapen på detta område inte visade hela bilden.
"Vi tog ett steg tillbaka och kopplade ihop några av punkterna i litteraturen, vilket hjälpte oss att identifiera att störd proteinimport var en gemensam nämnare för många mitokondriella stressfaktorer som utlöser mitofagi", säger Killackey, en Vanier Scholar som utförde forskningen under sin doktorsexamen. .D. studier i Girardins labb.
Upptäckten banar väg för forskare att ytterligare undersöka rollen av mitokondriell dysfunktion i sjukdomar och i metaboliskt aktiva organ som hjärnan, hjärtat och njurarna.
"Vi har sett en roll för NLRX1-driven mitofagi i muskelfunktion mätt genom uthållighetskapacitet, vilket kan ha konsekvenser för sjukdomar som involverar muskelatrofi eller funktionella brister. Modifiering av omfattningen och effektiviteten av import av mitokondrieprotein kan också erbjuda terapeutiska fördelar för neurodegenerativa sjukdom", säger Killackey.
Resultaten är kulmen på 15 års forskning, vilket markerar en milstolpe för Girardin.
"Jag älskar grundläggande frågor", säger han. "Vad som händer härnäst med kunskapen är en fråga om fysiologi, translationell medicin eller läkemedelsutveckling. Så nu är det dags att ge stafettpinnen till andra, eller att samarbeta med entusiastiska medarbetare." + Utforska vidare
