De säger att livet kommer utan en bruksanvisning, men det är inte helt sant. Varje cell i våra kroppar lever enligt instruktioner från dess DNA i form av RNA-molekyler. RNA kastades nyligen fram i rampljuset som grunden för innovativa COVID-19-vacciner, men mycket grundläggande kunskap om denna livsviktiga molekyl – till exempel hur den lyckas ta sig in i cellen till en angiven plats – saknas fortfarande. Forskare vid Weizmann Institute of Science har nu upptäckt ett cellulärt "postnummer"-system som ser till att allt RNA kommer till rätt plats, i rätt tid.

Efter att RNA har producerats i kärnan stannar en del där för att reglera genuttrycket, men de flesta - särskilt de som bär recepten för proteiner - är planerade att lämna kärnan till cytoplasman, där proteiner tillverkas. Tidigare studier som syftade till att klargöra hur RNA kommer till sina tilldelade platser hade gett motstridiga resultat. Vissa föreslog att vägarna för de strängliknande, linjära RNA-molekylerna kan dikteras av information som finns i deras lösa ändar. Ändå är vissa RNA:n cirkulära och har uppenbarligen inga ändar. Andra studier fann antydningar om att vissa korta segment inom RNA-molekyler skulle kunna fungera som postnummer, definiera området i cellen där varje RNA hör hemma, men olika studier rapporterade om olika postnummer, och det fanns begränsad förståelse för hur sådana postnummer kunde fungera.

Forskarstudenten Maya Ron och professor Igor Ulitsky, båda från Weizmann Institute of Sciences avdelningar för immunologi och regenerativ biologi och molekylär neurovetenskap, testade postnummerhypotesen med en teknik som kallas en "massivt parallell RNA-analys", som delvis utvecklats i Ulitskys labb . Tekniken gör det möjligt att studera tusentals olika RNA samtidigt och få resultat inom några dagar istället för de år det tidigare skulle ha tagit att studera samma RNA en efter en. Forskarna infogade tusentals olika RNA-segment i olika "värd"-RNA-molekyler - linjära eller cirkulära - kopior av vilka sedan introducerades i miljontals celler. Efter att ha separerat kärnan från cytoplasman i dessa celler kunde forskarna berätta var deras RNA hade hamnat.

Efter att ha undersökt cirka 8 000 genetiska segment på detta sätt fann Ron och Ulitsky att flera dussin av dem verkligen fungerar som postnummer. Dessa postnummer instruerar vissa RNA att stanna i kärnan, säger åt andra att flytta in i cytoplasman omedelbart och uppmanar ytterligare andra att göra denna rörelse först efter att ha dröjt kvar i kärnan ett tag. Forskarna upptäckte också flera proteiner som fungerar som "posttjänstemän" vars jobb det är att binda till RNA, "läsa" deras postnummer och skicka RNA till de platser som kodas där.

Anmärkningsvärt nog fanns det en tydlig uppdelning mellan linjära och cirkulära RNA inom detta "postsystem". Till att börja med kunde samma postnummer tilldela ett RNA till en annan plats, beroende på om det var linjärt eller cirkulärt. Dessutom skötte två uppsättningar posttjänstemän sorteringen, en för linjära RNA och en för cirkulär. Faktum är att var och en av tjänstemännen utfärdade sin egen specifika typ av instruktioner. Till exempel, ett protein, kallat IGF2BP1, band huvudsakligen till linjära RNA, vilket främjade deras export från kärnan. En annan, kallad SRSF1, specialiserad på att styra cirkulära RNA att stanna i kärnan. När forskarna blockerade aktiviteten hos individuella proteiner, lyckades inte RNA som sorterades av var och en av dessa posttjänstemän nå de korrekta platserna i cellen.

Förutom att kasta nytt ljus över genomets funktion, kan dessa fynd visa sig användbara för att utforma RNA-baserade terapier. "Många företag utvecklar nu RNA för att användas som läkemedel eller vaccin", säger Ulitsky. "Att förstå hur de tar sig till sina platser i cellen kan hjälpa till att konstruera artificiella RNA med önskade egenskaper. Till exempel, om vi vill att ett RNA-läkemedel ska göra stora mängder av ett visst protein, kan det utformas för att tillbringa det mesta av sin tid i cytoplasman , där detta protein kan produceras."

Studiens resultat kan vara särskilt värdefulla för användningen av cirkulära RNA, som har blivit fokus för forskning relativt nyligen och som är mindre välkända än linjära RNA.

"I naturen är bara en liten andel av RNA:n cirkulära, men de är mer stabila än linjära och används därför alltmer i läkemedelsdesign," förklarar Ron.