En ny artikel från Whitehead Institute-forskare avslöjar hur möss känner av en essentiell aminosyra som heter leucin, som många människor får av att äta fisk, ägg eller nötter. Längre fram kan arbetet informera forskning om att skapa läkemedel som riktar sig mot specifika delar av en nyckelmetabolisk och tillväxtreglerande väg som kallas mTOR-vägen för att behandla vissa cancerformer eller andra metabola sjukdomar.

Leucin är nödvändigt för att bygga upp och reparera muskler i kroppen; om kroppen inte kan komma åt denna aminosyra från mat, är dess bästa tillvägagångssätt att stänga av ämnesomsättningen i vissa vävnader tills resursen är återställd. Det är därför leucinavkänning är viktig – om djurets ämnesomsättning fortsätter att fungera som vanligt utan leucin, fann forskarna att djuret i huvudsak kommer att kannibalisera sig själv, vilket tömmer fett- och muskeldepåer.

Den tidigare Whitehead Institute-forskaren Andrew Cangelosi ledde studien samtidigt som han avslutade sin doktorsexamen. i labbet hos tidigare Whitehead Institute-medlemmen David Sabatini. "Folk har vetat länge att aminosyror mycket starkt reglerar mTOR-vägen, men när jag började i labbet var det en stor svart låda - vi började precis förstå vad de gjorde och hur det hände." sa Cangelosi.

Under de senaste 15 åren har forskare - vid Whitehead Institute och på andra håll - retat isär några av mekanismerna för hur aminosyror påverkar vägen. "En av de stora insikterna som kom från detta var att vägen brydde sig om mycket specifika aminosyror," sa Cangelosi. Det finns 20 aminosyror som används av däggdjursceller för att skapa proteiner, och en handfull av dessa – inklusive leucin – har en mycket starkare effekt på mTOR-vägen än andra aminosyror.

I en artikel från 2014 upptäckte forskare vid Whitehead Institute att en familj av proteiner som kallas Sestrins var ansvariga för att kommunicera närvaron av leucin till mTOR-vägen, specifikt mTORC1, näringsavkänningskomplexet. (Proteinet mTOR är en väsentlig komponent i två olika proteinkomplex, mTORC1 och mTORC2, som spelar olika roller i kroppen. mTORC1, är känsligt för näringsämnen och styr proteinsyntes och celltillväxt som svar, medan mTORC2 är involverat i cellulär signalering och metabolisk reglering.) I odlade celler hämmar Sestrin1 och Sestrin2 mTORC1-signalering genom att interagera med och undertrycka ett proteinkomplex som kallas GATOR2. När GATOR2 är undertryckt kan inte mTOR-banan förbli aktiv.

Denna forskning ägde rum i cellkultur, så frågor kvarstod om hur denna mekanism spelade ut i levande möss. "Att studera en homogen cellpopulation i en maträtt skiljer sig mycket från ett djur," sa han. "Vi ville verkligen förstå vad resultaten i cellodling betydde för vad leucin gör i kroppen."

Cangelosi tillbringade sina examensår med att utveckla musmodeller utan Sestrins för att testa om proteinerna spelade samma roll i djurmodeller som de fanns i en maträtt. Han matade sedan dessa möss, såväl som kontrollmöss, en diet helt fri från leucin. När normala möss berövades leucin kunde de kompensera genom att stänga av mTOR-vägen och bromsa/stoppa ämnesomsättningen. Men när möss utan Sestrins (och därför förmågan att känna av leucin) matades med den leucinfria dieten, tappade de drastiskt fett och muskelmassa.

Liksom i cellkultur berodde leucinavkänningsvägen på proteinkomplexet GATOR2 och var specifik för mTORC1 (inte mTORC2). En ny insikt från djurmodellerna var att leucinavkänningen var koncentrerad till specifika delar av levern. Dessa zoner, som kallas leverlobuli, är hexagonala arrangemang av celler som leder det näringsrika blodet från tarmen genom leverns filtreringssystem och in i kroppens cirkulation.

"Levern ser i princip allt du äter innan resten av din kropp gör det," sa Cangelosi. "Det fungerar som en sorts näringsport i kroppen, och olika celler i levern har olika egenskaper beroende på deras arrangemang. Det verkar definitivt som om kroppen utnyttjar Sestrinerna för att göra mTOR-vägen känslig eller okänslig för leucin beroende på var den behöver vara eller inte."

Insikten att även inom levern inte alla celler svarar på samma sätt på leucinnärvaro eller frånvaro antyder en mer komplex syn på denna metaboliska process, sa Cangelosi. "Detta pekar på ett mycket nytt sätt på vilket hela vägen fungerar i kroppen - att den är kopplad på olika sätt i olika sammanhang i olika miljöer, så att cellulär metabolisk funktion faktiskt kan dikteras av den specifika miljön i cellen eller vävnaden." /P>

Även om vissa läkemedel är utformade för att framkalla fettförlust, betonade Cangelosi att fettförlusten som ses hos leucinokänsliga möss inte är hälsosam. "Jag tror inte att det kan anses vara fördelaktigt", sa han. "MTOR-vägen är en process för bevarande av näringsämnen som är viktig, och mössen förlorade också mycket muskelmassa också. Det här är inte någon hälsosam metabolisk omprogrammering - det var ett ganska dåligt svar för mössen."

Cangelosis forskning kan dock informera terapier på andra sätt. Att förstå hur mTOR-relaterade processer spelar olika ut i olika celltyper kan så småningom leda till terapier för vissa cancerformer och andra sjukdomar som påverkar cellmetabolismen. För närvarande stannar mTOR-läkemedel som är inriktade på läkemedel – specifikt de baserade på det immunsuppressiva läkemedlet rapamycin – ofta i kliniska prövningar på grund av bristande specificitet.

"När [mTOR-inriktade läkemedel] ges till människor, kommer problemet alltid ner på hur de bara så brett bara stänger av allt som mTOR gör," sa Cangelosi. "Om vi ​​har en bättre förståelse för hur vi specifikt kan rikta in oss på distinkta mTOR-komplex - och det kan vara ett långt skott, men om vi kan identifiera sätt att rikta in oss på specifika delar av kroppen, till och med specifika celler i kroppen - det är viktiga för den givna sjukdomen eller patologin som vi försöker behandla, dessa skulle vara avgörande för att bli av med de negativa biverkningarna som har begränsat detta på kliniken så länge."

Forskningen publicerades i Science .