Nya rön från forskare vid University at Buffalo avslöjar att RNA-redigering kan spela en större roll i människans biologi och i utvecklingen av mänskliga sjukdomar än vad man allmänt har förstått.
I en artikel publicerad i Communications Biology den 4 maj drar studiens författarna slutsatsen att arbetet ger bevis för en mer nyanserad förståelse av hur molekylärbiologi fungerar, särskilt när det gäller hur proteiner och gener svarar på miljöutmaningar.
RNA-redigeringsplatser orsakar förändringar i singelnukleotidpolymorfismer (SNP) - den vanligaste typen av genetisk variation hos människor - i transkriberade gener som kan leda till kodning av olika proteiner. Uttrycket av dessa olika proteiner kan i sin tur vara en faktor i ett brett spektrum av mänskliga sjukdomar.
"Externa fenomen kan göra förändringar i din biologi för att förändra hur du reagerar på utmaningar du står inför, oavsett om det är infektionssjukdomar eller klimatförändringar", förklarar Peter L. Elkin, MD, motsvarande författare och professor och ordförande för institutionen för biomedicinsk informatik i Jacobs School of Medicine and Biomedical Sciences vid UB.
Med dessa typer av utmaningar, fortsätter han, uppregleras interferon, vilket stimulerar frisättningen av APOBEC-enzymer, en familj av enzymer som redigerar RNA.
Forskningen fokuserar på denna familj av enzymer. Elkins team fann att 4,5% av SNP som resulterar i en specifik typ av förändring i DNA är troliga platser för RNA-redigering. Om denna typ av RNA-redigering sker på ens en bråkdel av dessa platser, uppger författarna, kan det ha betydelsefulla effekter på människors hälsa.
Tidigare arbete har visat ett visst samband mellan APOBEC-medierad RNA-redigering och vissa autoimmuna och neurologiska sjukdomar. Elkin tillägger att cirka 70 % av genetiska neurologiska sjukdomar involverar minst en RNA-redigeringsplats.
"Det finns specifika områden i genomet som vi fann är mottagliga för den här typen av förändringar", säger han, vilket tyder på att RNA-redigeringsplatser därför kan ha en betydande effekt på genetiska sjukdomar.
Forskarna blev ytterligare fascinerade när deras medarbetare vid Roswell Park Comprehensive Cancer Center fann att RNA-redigeringswebbplatser var inblandade i särskilda cancerformer.
"Det började falla mig in att RNA-redigeringsplatser kunde ha en större roll i sjukdomar än vad man tidigare trott", säger Elkin.
För att upptäcka alla RNA-redigeringsplatser i genomet utvecklade teamet ett beräkningsverktyg som heter RNAsee, som de validerade med maskininlärning.
Verktyget avslöjade att 22,7 % av de potentiella redigeringsställena som hittats av RNAsee märktes som sannolikt patogena eller patogena, jämfört med endast 9,2 % märkta som sannolikt godartade eller benigna.
Författarna skriver att detta fynd visar att den typ av RNA-redigering de studerade "har en betydande möjlighet att negativt påverka människors hälsa."
"Detta arbete ger ytterligare en dimension till vår förståelse av hur vårt proteom utvecklas", säger Elkin och syftar på hela uppsättningen proteiner som människor uttrycker.
Nästa steg i arbetet, tillägger han, skulle vara för forskare som arbetar med genetiken för specifika sjukdomar där RNA-redigeringsplatser har hittats att följa upp dessa fynd.
"Min förhoppning är att forskare kommer att följa upp med grundläggande experiment som tittar på gener av intresse där vi har hittat RNA-redigeringsplatser", säger Elkin.
Mer information: Melissa Van Norden et al, Implikationerna av APOBEC3-medierad C-till-U RNA-redigering för mänskliga sjukdomar, Communications Biology (2024). DOI:10.1038/s42003-024-06239-w
Journalinformation: Kommunikationsbiologi
Tillhandahålls av University at Buffalo
