Forskare vid Baylor College of Medicine och samarbetande institutioner har upptäckt att ett protein som kallas hnRNPM hjälper till att skydda integriteten hos den process som celler använder för att tillverka proteiner. hnRNPM fungerar genom att förhindra cellen från att göra misstag medan den sätter ihop de olika komponenterna som leder till nyproducerade proteiner.
I cancerceller utlöser förlust av hnRNPM ett interferonimmunsvar, vilket tyder på att detta protein kan hålla kliniskt lovande. Fynden visas i Molecular Cell.
"Att syntetisera ett protein är som att sätta ihop de olika delarna av en maskin. Om under monteringsprocessen delar som inte hör hemma införlivas i maskinen, skulle slutprodukten inte uppfylla sin avsedda funktion, vilket stör cellens normala funktion och potentiellt leda till sjukdomar", säger den motsvarande författaren Dr. Chonghui Cheng, professor vid Lester and Sue Smith Breast Center, molekylär och mänsklig genetik och molekylär och cellulär biologi vid Baylor.
"Trots de många möjligheterna för sådana misstag, tillverkar celler proteiner mycket exakt och exakt. Här undersökte vi vad som hjälper celler att upprätthålla integriteten i denna viktiga process."
När en cell behöver syntetisera ett protein börjar den med att få instruktionerna från motsvarande gen i DNA:t. Föreställ dig ett halsband med pärlor åtskilda av tomma bitar av snöret som trär ihop dem som en analogi till DNA-molekylen som bär instruktionerna för att göra ett protein.
Pärlorna representerar exonerna, segmenten av en DNA-molekyl som innehåller informationen som kodar för proteinet av intresse. Strängen mellan pärlorna representerar introner, DNA-segment som separerar exonerna. Introner kodar inte för själva proteinet, de hjälper till att styra processen som reglerar genuttryck.
För att göra ett funktionellt protein transkriberar cellen först DNA-informationen som finns i exoner och introner till en pre-mRNA-molekyl. Fortsätter med analogin, gör cellen ett pre-mRNA-halsband med pärlor (exoner) mellanrum med strängar (introner). Därefter, från pre-mRNA-halsbandet, gör cellen ett mRNA-halsband genom att splitsa ihop pärlorna och utelämna strängen (intronerna) däremellan. Detta mRNA översätts slutligen till ett funktionellt protein.
Forskarna undersökte hur celler förhindrade fel som kunde uppstå under steget där exoner skarvas ihop, vilket kan leda till onormala mRNA-molekyler. De undersökte skarvplatser, de segment som markerar platsen för skarvningen av exoner.
"Det mänskliga genomet har introner som är betydligt längre än exoner. Dessa långa introner innehåller många små segment, kallade pseudo-splitsningsställen, som i hög grad liknar de kända korrekta splitsningsställena", säger Cheng, medlem av Baylors Dan L Duncan Comprehensive Cancer Centrum. "Om pseudo-splitsningsställen används istället för de korrekta splitsningsställena under proteinsyntesen kommer det resulterande mRNA:t att innehålla fel instruktioner - kryptisk splitsning - som kan förändra normal cellfunktion."
Forskarna upptäckte att trots förekomsten av många pseudo-splitsningsställen, sker RNA-skarvning exakt och exakt tack vare det RNA-bindande proteinet hnRNPM. De upptäckte detta genom att utveckla en bioinformatisk pipeline som nominerar kryptiska sekvenser från datauppsättningar av RNA-sekvenser.
"Vi fann att hnRNPM preferentiellt binder till introner i regioner som innehåller pseudo-splitsningsställen", sa förstaförfattaren Dr. Rong Zheng, en doktorand i Cheng-labbet medan hon arbetade med detta projekt. "Deras bindning förhindrar eller blockerar användningen av dessa splitsningsställen vid syntetisering av RNA-molekyler, förhindrar kryptisk splitsning och upprätthåller därför processens integritet."
Teamet upptäckte också att i frånvaro av hnRNPM kan kryptisk splitsning bilda dubbelsträngat RNA (dsRNA), som är känt för att utlösa interferonimmunsvar.
"Tumörer med lågt hnRNPM visar ökad kryptisk splitsning, interferonimmunsvar och immuninfiltration," sa Cheng. "Detta fynd tyder på att inhibering av hnRNPM eller förstärkning av splitsningen av dsRNA-bildande kryptiska exoner kan representera innovativa metoder för att aktivera immunitet hos patienter med cancer."
Mer information: Rong Zheng et al, hnRNPM skyddar mot det dsRNA-medierade interferonsvaret genom att undertrycka LINE-associerad kryptisk splitsning, Molecular Cell (2024). DOI:10.1016/j.molcel.2024.05.004. www.cell.com/molecular-cell/fu … 1097-2765(24)00397-6
Journalinformation: Molekylär cell
Tillhandahålls av Baylor College of Medicine
