Även om Human Genome Project tillkännagav den slutförda sekvenseringen av 20 000 mänskliga gener för mer än 20 år sedan, arbetar forskare fortfarande med att förstå hur fullformade varelser uppstår från grundläggande genetiska instruktioner.
Biomedicinska ansträngningar för att lära sig hur sjukdomar kan få fäste i de tidigaste utvecklingsstadierna skulle tjäna på att veta specifikt hur komplexa organismer uppstår från en enda befruktad cell. Forskare från University of California San Diego har fångat en ny förståelse för hur embryonal utveckling utvecklas genom linsen av en enkel modellorganism.
Den omfattande rapporten som leds av forskaren Rebecca Green och professor Karen Oegema från School of Biological Sciences ger en lek för lek om hur gener fungerar under embryonal utveckling i Caenorhabditis elegans (C. elegans), en millimeterlång rundmask känd av biologer som "den mask." Trots sin ringa storlek har C. elegans varit en arbetshäst för forskare eftersom så mycket av dess biologi, inklusive tidiga utvecklingsstadier, liknar den hos högre organismer, inklusive människor.
Forskningen, som skapar ett decenniums arbete av ett samarbetande multidisciplinärt team till en "genetisk atlas", publiceras i tidskriften Cell .
"Genom att karakterisera många av dessa dåligt förstådda gener i en enkel modellorganism kan vi lära oss om vad de gör i mer komplexa system som människor", säger Green, en bioinformatikforskare och första författare till artikeln. "Medan arbetet utförs med C. elegans, finns majoriteten av de analyserade generna hos människor och mutationer i många av dem är förknippade med mänskliga utvecklingsstörningar."
Forskarna utvecklade ett automatiserat system för att profilera funktionen hos gener som krävs för embryogenes, den process genom vilken ett befruktat ägg, som börjar som en enda cell, utvecklas till en organism med olika vävnader, såsom hud, mag-tarmkanalen, nervceller och muskler. De använde time-lapse 4D-avbildning för att metodiskt spåra funktionen hos varje gen genom alla embryonala stadier, inklusive när cellidentitet bestäms och när vävnaderna i organismen tar form.
Forskarna övervakade denna process med hjälp av ett tillvägagångssätt som kallas "datorseende" för att spåra specifika aspekter av utvecklingen, inklusive antalet celler i varje vävnad. De spårade också massan, positionen och formen på vävnaderna i den utvecklande organismen.
För att till fullo förstå funktionen hos nästan 500 gener som är viktiga för embryonal utveckling, blockerade de funktionen av varje gen, en i taget. Detta gjorde det möjligt för forskarna att gruppera gener i gemensamma kluster som avslöjade rollen för varje gen genom "guilt by association." Green liknar processen med automatisk ansiktsigenkänning, där bilder med egenskaper som ser likadana ut grupperas tillsammans.
Genom att använda denna noggranna process för att analysera en samling av nästan 7 000 4D embryogenesfilmer kunde teamet skapa "fingeravtryck" för individuella gener, som de som krävs för att celler ska bli muskler eller hud. Detta hjälpte dem att förstå de fysiologiska roller som generna spelar i embryogenes, som att kontrollera bildandet av vävnader som tarmen eller nervsystemet.
"Vi visar att vårt tillvägagångssätt korrekt klassificerar funktionerna hos tidigare karakteriserade gener, identifierar funktioner för dåligt karakteriserade gener och beskriver nya gen- och vägförhållanden", säger Oegema, en fakultetsmedlem vid institutionen för cell- och utvecklingsbiologi och tidningens seniorförfattare. "Många gener som vi trodde tjänade vardagliga funktioner visade sig ha viktiga roller som var underskattade."
I samband med Cellen har överflöd av data från forskningen lett till lanseringen av en ny onlineresurs som innehåller all information. PhenoBank erbjuder nu en portal till den genetiska atlas som utvecklats under forskningen.
"Tillvägagångssättet gav överraskande insikter om hur metabola vägar är specialiserade under embryogenes och avslöjade intressanta nya kopplingar mellan olika molekylära maskiner som är involverade i genreglering", säger professor Arshad Desai, en medförfattare till skriften.
Bortom de 500 gener som täcks av cellen studien arbetar forskarna nu med att avsluta hela uppsättningen av 2 000 C. elegans-gener som har varit inblandade i embryogenes.
"Det breda intresset ligger i det tillvägagångssätt som utvecklats för att tackla det utan tvekan mest utmanande problemet inom biologi:hur en enda cell med ett genom som innehåller cirka 20 000 gener (liknande antalet gener hos människor) kan bygga en hel organism," sa han.
Författare till tidningen inkluderar Rebecca Green, Renat Khaliullin, Zhiling Zhao, Stacy Ochoa, Jeffrey Hendel, Tiffany-Lynn Chow, HongKee Moon, Ronald Biggs, Arshad Desai och Karen Oegema. Forskarna tackar också Tony Hyman och Scientific Computing-gruppen vid Max Planck Institute of Molecular Cell Biology and Genetics (MPI-CBG) för att de underlättat uppbyggnaden av PhenoBank.
Mer information: Rebecca A. Green et al, Automatiserad profilering av genfunktion under embryonal utveckling, Cell (2024). DOI:10.1016/j.cell.2024.04.012
Journalinformation: Cell
Tillhandahålls av University of California - San Diego
