Ett litet antibiotikum som kallas plectasin använder en innovativ mekanism för att döda bakterier. Genom att montera ihop till stora strukturer, låser plektasin på sitt mål på bakteriecellytan, på samma sätt som hur båda sidor av kardborreband bildar en bindning.
En forskargrupp, ledd av strukturbiologen Markus Weingarth och biokemisten Eefjan Breukink vid Utrecht University, kartlade hur kardborrestrukturen bildas. Deras upptäckt, publicerad i Nature Microbiology , avslöjar ett nytt tillvägagångssätt som kan få breda konsekvenser för utvecklingen av antibiotika för att bekämpa antimikrobiell resistens.
Forskargruppen undersökte hur plectasin fungerar, ett antibiotikum som härrör från svampen Pseudoplectania nigrella. Teamet använde avancerade biofysiska tekniker, inklusive solid-state NMR, och i samarbete med Wouter Roos från Groningen, atomic force microscopy.
Traditionellt fungerar antibiotika genom att rikta in sig på specifika molekyler i bakterieceller. Mekanismen bakom plexasins verkan var dock inte helt förstått förrän nu. Tidigare studier föreslog en konventionell modell där plektasin binder till en molekyl som heter Lipid II, avgörande för syntesen av bakteriecellväggar, liknande en nyckel som passar i ett lås.
Den nya studien avslöjar en mer komplicerad process. Pletasin fungerar inte bara som en nyckel i ett lås; istället bildar den täta strukturer på bakteriemembran som innehåller Lipid II. Dessa supramolekylära komplex fångar deras mållipid II, vilket hindrar det från att fly. Även om en Lipid II lossnar från plexasin, förblir den innesluten i kardborrestrukturen och kan inte fly.
Weingarth jämför denna struktur med kardborreband, där plectasin bildar de mikroskopiska krokarna som fäster på bakteriella "öglor". I normal kardborre, om en av öglorna lossnar från sin krok, är den fortfarande instängd av hela strukturen. Detsamma gäller bakterier som är fångade i plektasinöverbyggnaden:De kan bryta sig loss från plektasinets bindning, men förblir fångade i överbyggnaden. Detta förhindrar bakterierna från att fly och orsaka ytterligare infektioner.
Dessutom fann forskarna att närvaron av kalciumjoner ytterligare förbättrar plexasins antibakteriella aktivitet. Dessa joner koordinerar med specifika regioner av plectasin, vilket orsakar strukturella förändringar som avsevärt förbättrar den antibakteriella effektiviteten. Att joner spelar en avgörande roll i plectasins verkan upptäcktes av Ph.D. studenterna Shehrazade Miranda Jekhmane och Maik Derks, medförfattare till studien. De insåg att plektasinprover hade en speciell färg, vilket antydde närvaron av joner.
Markus Weingarth, huvudförfattaren till studien, förväntar sig att detta fynd kan öppna nya vägar för att utveckla överlägsna antibiotika.
"Plektasin är förmodligen inte den idealiska antibiotikakandidaten på grund av säkerhetsproblem. Men i vår studie visar vi att "kardborremekanismen" verkar flitigt använt bland antibiotika, vilket hittills ignorerats. Framtida insatser för läkemedelsdesign behöver därför inte bara fokus på hur man binder mål, men också hur läkemedel kan självbilda sig effektivt. Därmed täpper vår studie till en stor kunskapslucka som kan ha breda konsekvenser för utformningen av bättre läkemedel för att bekämpa det växande hotet om antimikrobiell resistens, säger han.
Mer information: Värdförsvarspeptid plektasin riktar sig mot bakteriell cellväggsprekursor Lipid II genom en kalciumkänslig supramolekylär mekanism, Nature Microbiology (2024). DOI:10.1038/s41564-024-01696-9
Journalinformation: Naturmikrobiologi
Tillhandahålls av Utrecht University
