I en studie av epigenetisk nedärvning skapade forskare embryon av masken C. elegans som ärvde äggkromosomer ordentligt förpackade med det epigenetiska märket H3K27me3 och spermiekromosomer som saknade märket. Encellsembryot till vänster ärvde de rosa kromosomerna från ägget och de gröna kromosomerna från spermierna, färgerna visar närvaron eller frånvaron av H3K27me3. Tvåcellsembryot till höger visar ägg- och spermiekromosomerna förenade i varje kärna. Kredit:Laura Gaydos
Utan att ändra den genetiska koden i DNA:t kan epigenetiska modifieringar förändra hur gener uttrycks, vilket påverkar en organisms hälsa och utveckling. Den en gång radikala idén att sådana förändringar i genuttryck kan ärvas har nu en växande mängd bevis bakom sig, men de inblandade mekanismerna är fortfarande dåligt förstådda.
En ny studie av forskare vid UC Santa Cruz visar hur en vanlig typ av epigenetisk modifiering kan överföras via spermier inte bara från föräldrar till avkomma, utan även till nästa generation ("grandoffspring"). Detta kallas "transgenerationellt epigenetiskt arv", och det kan förklara hur en persons hälsa och utveckling kan påverkas av erfarenheterna från hans eller hennes föräldrar och morföräldrar.
Studien publicerades veckan den 26 september i Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) , fokuserat på en speciell modifiering av ett histonprotein som förändrar hur DNA förpackas i kromosomerna. Detta brett studerade epigenetiska märke (kallat H3K27me3) är känt för att stänga av eller "undertrycka" de påverkade generna och finns i alla flercelliga djur – från människor till nematodmasken C. elegans som används i denna studie.
"Dessa resultat etablerar ett orsak-och-verkan-samband mellan spermieöverförda histonmärken och genuttryck och utveckling hos avkomma och barnavkommor", säger motsvarande författare Susan Strome, professor emerita i molekylär-, cell- och utvecklingsbiologi vid UC Santa Cruz.
Histoner är de huvudsakliga proteinerna som är involverade i packningen av DNA i kromosomerna. Det epigenetiska märket som kallas H3K27me3 hänvisar till metylering av en viss aminosyra i histonen H3. Detta leder till att DNA:t packas tätare, vilket gör generna i den regionen mindre tillgängliga för aktivering.
Den nya studien involverade att selektivt avlägsna detta histonmärke från kromosomerna av C. elegans spermier, som sedan användes för att befrukta ägg med helt markerade kromosomer. I den resulterande avkomman observerade forskarna onormala genuttrycksmönster, med gener på faderns kromosomer (ärvt från spermierna) aktiverade eller "uppreglerade" i frånvaro av det repressiva epigenetiska märket.
Detta ledde till att vävnader aktiverade gener som de normalt inte skulle uttrycka. Till exempel aktiverade könscellsvävnad (som producerar ägg och spermier) gener som normalt uttrycks i neuroner.
"I alla vävnader vi analyserade uttrycktes gener avvikande, men olika gener visades upp i olika vävnader, vilket visar att vävnadskontexten avgjorde vilka gener som uppreglerades," sa Strome.
Analys av kromosomerna i avkommans könscellsvävnad visade att de uppreglerade generna fortfarande saknade det repressiva histonmärket, medan märket hade återställts på de gener som inte var uppreglerade.
"I avkommans könslinje slogs vissa gener på avvikande och stannade i det tillstånd som saknade det repressiva märket, medan resten av arvsmassan återfick märket, och det mönstret fördes vidare till avkommorna," förklarade Strome. "Vi spekulerar i att om detta mönster av DNA-förpackningar bibehålls i könslinjen, kan det potentiellt föras vidare i flera generationer."
Hos barnbarnet observerade forskarna en rad utvecklingseffekter, inklusive några maskar som var helt sterila. Denna blandning av resultat beror på hur kromosomerna fördelas under celldelningarna som producerar spermier och ägg, vilket resulterar i många olika kombinationer av kromosomer som kan överföras till nästa generation.
Forskare i Stromes labb har studerat epigenetiskt arv hos C. elegans i flera år, och hon sa att denna uppsats representerar kulmen på deras arbete på detta område. Hon noterade att andra forskare som studerar däggdjursceller i odling har rapporterat resultat som mycket liknar hennes labs fynd i maskar, även om dessa studier inte visade överföring över flera generationer.
"Detta ser ut som ett bevarat inslag i genuttryck och utveckling hos djur, inte bara ett konstigt maskspecifikt fenomen," sa hon. "Vi kan göra fantastiska genetiska experiment i C. elegans som inte kan göras på människor, och resultaten av våra experiment med maskar kan ha breda implikationer i andra organismer." + Utforska vidare
