Rice Universitys Peter Wolynes och hans forskargrupp har avslöjat ett genombrott för att förstå hur specifika genetiska sekvenser, kända som pseudogener, utvecklas. Deras artikel publicerades den 13 maj i Proceedings of the National Academy of Sciences .
Leds av Wolynes, D.R. Bullard-Welch Foundation Professor i vetenskap, professor i kemi, biovetenskap och fysik och astronomi och meddirektör för Center for Theoretical Biological Physics (CTBP), teamet fokuserade på att dechiffrera de komplexa energilandskapen av de-evolverade, förmodade proteinsekvenser motsvarande till pseudogener.
Pseudogener är segment av DNA som en gång kodade för proteiner men som sedan dess har förlorat sin förmåga att göra det på grund av sekvensnedbrytning - ett fenomen som kallas devolution. Här representerar devolution en obegränsad evolutionär process som sker utan de vanliga evolutionära trycken som reglerar funktionella proteinkodande sekvenser.
Trots sitt inaktiva tillstånd erbjuder pseudogener ett fönster in i proteinernas evolutionära resa.
"Vårt papper förklarar att proteiner kan utvecklas," sa Wolynes. "En DNA-sekvens kan, genom mutationer eller på annat sätt, förlora signalen som säger åt den att koda för ett protein. DNA:t fortsätter att mutera men behöver inte leda till en sekvens som kan vika sig."
Forskarna studerade skräp-DNA i ett genom som har utvecklats. Deras forskning avslöjade att en mutationsackumulering i pseudogena sekvenser vanligtvis stör det inhemska nätverket av stabiliserande interaktioner, vilket gör det utmanande för dessa sekvenser, om de skulle översättas, att vikas till funktionella proteiner.
Forskarna observerade dock fall där vissa mutationer oväntat stabiliserade veckningen av pseudogener på bekostnad av att förändra deras tidigare biologiska funktioner.
De identifierade specifika pseudogener, såsom cyklofilin A, profilin-1 och litet ubiquitin-liknande modifier 2-protein, där stabiliserande mutationer inträffade i regioner som är avgörande för bindning till andra molekyler och andra funktioner, vilket tyder på en komplex balans mellan proteinstabilitet och biologisk aktivitet.
Dessutom belyser studien den dynamiska karaktären av proteinevolution eftersom vissa tidigare pseudogeniserade gener kan återfå sin proteinkodande funktion över tid trots att de genomgår flera mutationer.
Med hjälp av sofistikerade beräkningsmodeller tolkade forskarna samspelet mellan fysiska viklandskap och pseudogenernas evolutionära landskap. Deras resultat ger bevis för att den trattliknande karaktären hos viklandskap kommer från evolutionen.
"Proteiner kan utvecklas och har sin förmåga att vika sig äventyras över tiden på grund av mutationer eller andra sätt," sa Wolynes. "Vår studie ger det första direkta beviset på att evolutionen formar veckningen av proteiner."
Tillsammans med Wolynes inkluderar forskargruppen huvudförfattare och doktorand i tillämpad fysik Hana Jaafari; CTBP postdoktoral associerad Carlos Bueno; University of Texas i Dallas doktorand Jonathan Martin; Faruck Morcos, docent vid institutionen för biologiska vetenskaper vid UT-Dallas; och CTBP-biofysikforskaren Nicholas P. Schafer.
Implikationerna av denna forskning sträcker sig bortom teoretisk biologi med potentiella tillämpningar inom proteinteknik, sa Jaafari.
"Det skulle vara intressant att se om någon på ett labb kunde bekräfta våra resultat för att se vad som händer med pseudogenerna som var mer fysiskt stabila," sa Jaafari. "Vi har en idé baserad på vår analys, men det skulle vara övertygande att få en experimentell validering."
Mer information: Hana Jaafari et al, De fysiska och evolutionära energilandskapen av decentraliserade proteinsekvenser som motsvarar pseudogener, Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI:10.1073/pnas.2322428121
Journalinformation: Proceedings of the National Academy of Sciences
Tillhandahålls av Rice University
