AlphaFold 3, som presenterades för världen den 9 maj, är den senaste versionen av en algoritm utformad för att förutsäga strukturerna hos proteiner – vitala molekyler som används av allt liv – från "instruktionskoden" i deras byggstenar.
Att förutsäga proteinstrukturer och hur de interagerar med andra molekyler har varit ett av de största problemen inom biologin. Ändå har AI-utvecklaren Google DeepMind kommit en bit på vägen för att lösa det under de senaste åren. Denna nya version av AI-systemet har förbättrad funktion och precision jämfört med sina föregångare.
Liksom nästa utgåva i en videospelsserie, har strukturbiologer – och nu senast – kemister väntat med otålighet för att se vad den kan göra. DNA är allmänt uppfattat som instruktionsboken för en levande organism, men inuti våra celler är proteiner de molekyler som faktiskt utför det mesta av arbetet.
Det är proteiner som gör det möjligt för våra celler att känna av världen utanför, att integrera information från olika signaler, att skapa nya molekyler i cellen, att bestämma sig för att växa eller att sluta växa.
Det är också proteiner som gör att kroppen kan skilja på främmande inkräktare (bakterier, virus) och sig själv. Och det är proteiner som är målet för de flesta läkemedel som du eller jag tar för att behandla sjukdomar.
Varför spelar proteinstrukturen roll? Proteiner är stora molekyler som består av tusentals atomer i mycket specifika ordningar. Ordningen på dessa atomer, och hur de är ordnade i 3D-rymden, är avgörande för att ett protein ska kunna utföra sin biologiska funktion.
Samma 3D-arrangemang avgör också hur en läkemedelsmolekyl binder till sitt proteinmål och behandlar sjukdomar.
Föreställ dig att ha ett Lego-set där klossarna inte är baserade på kuber, utan kan ha vilken form som helst. För att sätta ihop två klossar i denna uppsättning måste varje kloss passa tätt mot den andra utan några hål. Men detta räcker inte – de två klossarna måste också ha rätt kombination av stötar och hål för att klossarna ska stanna på plats.
Att designa en ny läkemedelsmolekyl är lite som att leka med detta nya Lego-set. Någon har redan byggt en enorm modell (proteinmålet som finns i våra celler), och läkemedelsupptäckarkemistens uppgift är att använda deras verktygssats för att sätta ihop en handfull tegelstenar som kommer att binda till en viss del av proteinet och – i biologiska termer – stoppa den från att utföra sin normala funktion.
Så vad gör AlphaFold? Baserat på att veta exakt vilka atomer som finns i något protein, hur dessa atomer har utvecklats olika i olika arter och hur andra proteinstrukturer ser ut, är AlphaFold väldigt bra på att förutsäga 3D-strukturen för vilket protein som helst.
AlphaFold 3, den senaste iterationen, har utökade möjligheter att modellera nukleinsyror, till exempel bitar av DNA. Det kan också förutsäga formerna på proteiner som har modifierats med kemiska grupper som kan slå på eller stänga av proteinet, eller med sockermolekyler. Detta ger forskare mer än bara en större, mer färgglad Lego-set att leka med. Det betyder att de kan utveckla mer detaljerade modeller för att läsa och korrigera den genetiska koden och för cellulära kontrollmekanismer.
Detta är viktigt för att förstå sjukdomsprocesser på molekylär nivå och för att utveckla läkemedel som riktar sig mot proteiner vars biologiska roll är att reglera vilka gener som slås på eller av. Den nya versionen av AlphaFold förutsäger också antikroppar med större noggrannhet än tidigare versioner.
Antikroppar är viktiga proteiner inom biologin i sig själva och utgör en viktig del av immunförsvaret. De används också som biologiska läkemedel såsom trastuzumab, mot bröstcancer och infliximab, mot sjukdomar som inflammatorisk tarmsjukdom och reumatoid artrit.
Den senaste versionen av AlphaFold kan förutsäga strukturen hos proteiner bundna till läkemedelsliknande små molekyler. Läkemedelsupptäcktskemister kan redan förutsäga hur ett potentiellt läkemedel binder till sitt proteinmål om målets 3D-struktur har identifierats genom experiment. Nackdelen är att denna process kan ta månader eller till och med år.
Att förutsäga hur potentiella läkemedel och proteinmål binder till varandra används för att bestämma vilka potentiella läkemedel som ska syntetiseras och testas i laboratoriet. AlphaFold 3 kan inte bara förutsäga läkemedelsbindning i frånvaro av en experimentellt identifierad proteinstruktur, utan i tester överträffade den befintliga mjukvaruförutsägelser, även om målstrukturen och läkemedelsbindningsstället var kända.
Dessa nya funktioner gör AlphaFold 3 till ett spännande tillägg till repertoaren av verktyg som används för att upptäcka nya terapeutiska läkemedel. Mer exakta förutsägelser kommer att göra det möjligt att fatta bättre beslut om vilka potentiella läkemedel som ska testas i labbet (och vilka som sannolikt inte är effektiva).
Detta sparar både tid och pengar. AlphaFold 3 ger också möjlighet att göra förutsägelser om läkemedelsbindning till modifierade former av proteinmålet som är biologiskt relevanta men för närvarande svåra – eller omöjliga – att göra med befintlig programvara. Exempel på detta är proteiner modifierade av kemiska grupper som fosfater eller sockerarter.
Naturligtvis, som med alla nya potentiella läkemedel, krävs det alltid omfattande experimentella tester för säkerhet och effekt – inklusive frivilliga människor – innan godkännande som ett licensierat läkemedel.
AlphaFold 3 har vissa begränsningar. Liksom sina föregångare är den dålig på att förutsäga beteendet hos proteinområden som saknar en fixerad eller ordnad struktur. Den är dålig på att förutsäga flera konformationer av ett protein (som kan ändra form på grund av läkemedelsbindning eller som en del av dess normala biologi) och kan inte förutsäga proteindynamik.
Det kan också göra några lite pinsamma kemiska misstag som att lägga atomer ovanpå varandra (fysiskt omöjligt) och att ersätta vissa detaljer i en struktur med dess spegelbilder (biologiskt eller kemiskt omöjligt).
En mer påtaglig begränsning är att koden - åtminstone för närvarande - kommer att vara otillgänglig så den måste användas på DeepMind-servern på en rent icke-kommersiell basis. Även om många akademiska användare inte kommer att avskräckas av detta, kommer det att begränsa entusiasmen hos expertmodellerare, bioteknologer och många tillämpningar inom läkemedelsupptäckt.
Trots detta ser releasen av AlphaFold 3 säkert ut att stimulera en ny våg av kreativitet inom både läkemedelsupptäckt och strukturbiologi mer allmänt – och vi ser redan fram emot AlphaFold 4.
Tillhandahålls av The Conversation
Den här artikeln är återpublicerad från The Conversation under en Creative Commons-licens. Läs originalartikeln. 
