Forskare vid universitetet i Würzburg har upptäckt en ny funktion hos onkoproteinet MYCN:Det hjälper inte bara cancerceller att växa sig starkare, utan gör dem också mer resistenta mot droger. Studien publiceras i Molecular Cell .
Onkoproteiner är faktiskt avgörande för människans överlevnad – tusentals av dem i våra kroppar ser till att celler växer och delar sig. De hjälper till att läka sår, reparera genetiska skador och stärka vårt immunförsvar. Men när onkoproteiner slutar fungera ordentligt kan saker bli farliga - de orsakar okontrollerad celltillväxt och tumörer. Onkoproteinet MYCN är till exempel orsaken till många aggressiva cancerformer och tumörer som drabbar särskilt barn.
"MYCN-proteiner reglerar produktionen av budbärar-RNA (mRNA) i cellkärnan och därmed produktionen av proteiner som främjar celltillväxt", förklarar Martin Eilers, chef för institutionen för biokemi och molekylärbiologi vid universitetet i Würzburg (JMU). Tyskland. "Om denna process kommer utom kontroll kan det leda till överdriven tillväxt, utveckling av mutationer och i slutändan cancer."
Tillsammans med sitt team har Eilers nu upptäckt en andra funktion hos MYCN utöver regleringen av mRNA-produktion. I likhet med en farasensor kan MYCN varna en cancercell om det finns problem med mognaden av mRNA. Detta utlöser sedan cellens inre självskyddsmekanismer, såsom aktivering av cellreparation eller produktion av skyddande molekyler.
"MYCN är därför inte bara ansvarig för den snabba tillväxten av en cancercell, utan gör den också mer motståndskraftig mot yttre stressfaktorer - till exempel mot de läkemedel vi vill använda för att bota cancern", säger biokemisten.
Så här fungerar det:Till skillnad från tidigare känt binder MYCN-proteiner också direkt till mRNA och finns i cellen i antingen DNA- eller mRNA-bunden form. Om mognaden av mRNA störs byter de från den DNA-bundna till den mRNA-bundna formen. Denna switch utlöser sedan cellskydd.
"Detta fynd utmanar en modell som har funnits i decennier för en av de viktigaste grupperna av onkogener", säger Dimitrios Papadopoulos, en postdoktor i Eilers team. "Mekanistiskt förklarar det många biokemiska egenskaper hos MYCN som inte förstods tidigare. Till exempel förklarar de rollen för undersektioner av MYCN-proteinet som var kända för att vara viktiga för MYCN-funktionen, men inte varför."
I flera nationella och internationella samarbeten arbetar Eilers forskargrupp med utveckling av läkemedel som kan rikta sig mot MYCN genom att inducera nedbrytningen av dessa proteiner i cancerceller. Forskare från Massachusetts Institute of Technology (MIT) och Institute of Molecular Biology i Mainz är involverade.
"I sökandet efter dessa läkemedel, kända som PROTACs, är det avgörande att veta exakt hur MYCN fungerar och att förstå vilka partners proteinet interagerar med", förklarar Papadopoulos.
"PROTAC står för 'proteolysis targeting chimera' och syftar på nya läkemedel som specifikt kan inducera nedbrytning av onkoproteiner. Nästa steg blir att utveckla riktade läkemedel som attackerar MYCN mRNA-komplex – vi vill också förstå den exakta funktionen av dessa föreningar. "
Mer information: Dimitrios Papadopoulos et al., MYCN-onkoproteinet är en RNA-bindande accessorisk faktor för det nukleära exosom-målinriktningskomplexet, Molecular Cell (2024). DOI:10.1016/j.molcel.2024.04.007
Journalinformation: Molekylär cell
Tillhandahålls av Julius-Maximilians-Universität Würzburg
