Planer på att förena kapaciteten hos två avancerade tekniska anläggningar lovar att inleda en ny era av dynamisk strukturbiologi. Genom DOE:s Integrated Research Infrastructure, eller IRI, initiativ kommer anläggningarna att komplettera varandras teknologier i jakten på vetenskap trots att de ligger nästan 2 500 miles från varandra.

Linac Coherent Light Source, eller LCLS, som finns vid DOE:s SLAC National Accelerator Laboratory i Kalifornien, avslöjar den strukturella dynamiken hos atomer och molekyler genom röntgenögonblicksbilder levererade av en linjär accelerator vid ultrasnabba tidsskalor.

Med förra årets lansering av LCLS-II-uppgraderingen kommer det maximala antalet ögonblicksbilder att öka från 120 pulser per sekund till 1 miljon pulser per sekund, vilket ger ett kraftfullt nytt verktyg för vetenskaplig undersökning. Det betyder också att forskare kommer att producera mycket större mängder data som ska analyseras.

Frontier, världens mest kraftfulla vetenskapliga superdator, lanserades 2022 vid DOE:s Oak Ridge National Laboratory i Tennessee. Som det första exascale-klasssystemet – som kan göra en kvintiljon eller fler beräkningar per sekund – kör det simuleringar av oöverträffad skala och upplösning.

Under IRI etablerar ett team från ORNL och SLAC en dataportal som gör det möjligt för Frontier att bearbeta resultaten från experiment utförda av LCLS-II. Forskare och användare vid LCLS kommer att utnyttja ORNL:s datorkraft för att studera deras data, genomföra simuleringar och snabbare informera om sina pågående experiment, allt inom ett sömlöst ramverk.

Utvecklarna bakom detta synergistiska arbetsflöde strävar efter att göra det till en färdplan för framtida vetenskapliga samarbeten vid DOE-anläggningar, och de beskriver detta arbetsflöde i en artikel publicerad i Current Opinion in Structural Biology . Författarna inkluderar forskarna Sandra Mous, Fred Poitevin och Mark Hunter från SLAC, och Dilip Asthagiri och Tom Beck från ORNL.

"Det är verkligen en spännande period av samtidig snabb tillväxt av experimentella anläggningar som LCLS-II och exascale computing med Frontier. Vår artikel sammanfattar de senaste experimentella framstegen och simuleringsframsteg i studier på atomär nivå av biomolekylär dynamik och presenterar en vision för att integrera dessa utvecklingar, " sa Beck, sektionschef för Scientific Engagement vid DOE:s National Center for Computational Sciences vid ORNL.

Samarbetet växte fram genom diskussioner mellan Beck och Hunter om deras labbs gemensamma uppdrag att ta itu med "stor" vetenskap och hur man kan slå samman sina resurser.

"Vi har dessa fantastiska superdatorer som kommer online, med början på ORNL, och den nya supraledande linjäracceleratorn med hög pulsfrekvens på LCLS kommer att vara transformativ när det gäller vilken typ av data vi kommer att kunna samla in. Det är svårt att fånga denna data, men nu vi har datorer i en skala som kan hålla reda på det.

"Om du parar ihop dessa två, är visionen vi försöker visa att den här kombinationen kommer att vara transformerande för biovetenskap och andra vetenskaper framåt", säger Hunter, senior forskare vid LCLS och chef för dess avdelning för biologiska vetenskaper.

När den ursprungliga LCLS startade sin verksamhet 2009, presenterade den en banbrytande teknologi för att studera atomarrangemang av molekyler som proteiner eller nukleinsyror:röntgenfria elektronlasrar eller XFEL. Jämfört med tidigare metoder som använde synkrotronljuskällor, ökar XFELs avsevärt ljusstyrkan, så många fler röntgenfotoner används för att sondera provet.

Dessutom skickas dessa röntgenstrålar i form av laserljuspulser som bara varar några tiotals femtosekunder, och detta är mycket mer komprimerat i tiden jämfört med andra ljuskällor.

Även om röntgenstrålar ger den rumsliga upplösningen för att förstå var atomer finns i rymden, är de också joniserande strålning, så de skadar i sig själva strukturerna som forskare försöker förstå. Ju längre exponering, desto mer skada görs på provet.

"Historiskt sett var alla dessa strukturbestämningar en ras. Kan du få informationen du behöver med en tillräckligt hög rumslig upplösning för att förstå det innan du bryter ner det provet med röntgenstrålar till en punkt där det inte längre är representativt? " Sa Hunter.

"LCLS har gjort att alla röntgenstrålar dyker upp snabbare än molekylen kan reagera på den, och så har kapplöpningen mellan att samla in information och att skada strukturen brutits - provet kan inte skadas under den tid som en enda LCLS pulsen kommer."

Med LCLS-II:s förmåga att snabbt ta många fler röntgenbilder av ett prov, kan den kanske fånga sällsynta händelser som annars skulle vara omöjliga att observera.

"Det finns mycket viktiga kortlivade tillstånd inom biologin, som vi tyvärr inte alltid fångar just nu på grund av deras begränsade livslängder", säger Mous, en associerad stabsforskare vid SLAC och huvudförfattare till lagets artikel.

"Men med LCLS-II kanske vi verkligen kan ta många fler ögonblicksbilder, så att vi kan observera dessa sällsynta händelser och få en mycket bättre förståelse för dynamiken och mekanismen för biomolekyler."

I ett typiskt experiment kunde den ursprungliga LCLS stråla ut 120 pulser av röntgenstrålar per sekund till prover och därigenom generera cirka 120 bilder per sekund – eller 1 till 10 gigabyte bilddata per sekund – som allt hanterades av SLAC:s interna datorinfrastruktur .

Med de utökade funktionerna hos den nya supraledande linjäracceleratorn kan den potentiellt skicka 1 miljon pulser av röntgenstrålar per sekund till prover, vilket skapar upp till 1 terabyte bilddata per sekund.

"Det är minst 1 000 gånger vad vi gör idag, så med den mängd data vi är vana vid att hantera under veckan, nu måste vi göra det inom en timme. Och vi kan bara inte göra det lokalt längre. Det kommer vara skurar där vi kommer att behöva skicka data någonstans där vi faktiskt kan studera den – annars förlorar vi den”, säger Poitevin, personalforskare vid LCLS:s datasystemavdelning.

Poitevin leder utvecklingen av beräkningsverktygen för LCLS:s datainfrastruktur, inklusive applikationsprogrammeringsgränssnittet för den nya dataportalen, som började testas tidigare i år på ORNL:s föregående generations superdator, Summit.

Både Summit och Frontier hanteras av Oak Ridge Leadership Computing Facility, som är en DOE Office of Science-användaranläggning belägen på ORNL. Projektet tilldelades datortid på Summit genom DOE:s SummitPLUS-program, som utökar driften av superdatorn till och med oktober 2024 med 108 projekt som täcker skalan av vetenskapliga undersökningar.

"Med den nya linjäracceleratorns höga upprepningshastighet, sker experimenten nu i en mycket snabbare takt. Vi måste baka in lite feedback som kommer att vara användbar för användarna, och vi har inte råd att vänta en vecka eftersom experimentet bara kan pågå några dagar, säger Poitevin.

"Vi måste sluta slingan mellan analys och kontroll av experimentet. Hur tar vi resultaten av vår analys över hela landet och tar sedan tillbaka den information som behövs precis i tid för att fatta rätt beslut?"

Det är punkten i det nya arbetsflödet där seniora beräkningsbiomedicinska forskare Asthagiri och Beck kommer in. Som en del av ORNL:s Advanced Computing for Life Sciences and Engineering-grupp är Asthagiri specialiserat på biomolekylära simuleringar.

Frontiers beräkningskraft kommer att tillåta honom att utveckla beräkningsmetoder med LCLS-II-data som gör det möjligt att snabbt skicka tillbaka aktuell information till forskarna vid SLAC.

"Den nästan en-till-en-överensstämmelse mellan XFEL-experiment och simuleringar av molekylär dynamik öppnar för intressanta möjligheter," sa Asthagiri.

"Simuleringar ger till exempel information om makromolekylernas svar på varierande yttre förhållanden, och detta kan undersökas i experimenten. Likaså kan försök att fånga konformationstillstånden som ses experimentellt informera simuleringsmodellerna."

LCLS-II är för närvarande under drift, men Hunter uppskattar att instrumentets biologiska undersökningar kommer att öka om cirka tre år, och teamet kommer att använda dataportalen till ORNL för flera projekt under tiden.

Med LCLS-II:s kraftigt förbättrade förmåga att fånga en rad molekylära rörelser och med Frontiers dataanalys är Hunter säker på projektets inverkan på vetenskapen. Att få ny förståelse för proteiners strukturella dynamik kan påskynda utvecklingen av läkemedelsmål, till exempel, eller leda till identifiering av molekyler associerade med en sjukdom som kan behandlas med ett visst läkemedel.

"Det kan öppna upp ett helt nytt sätt att försöka designa terapi. Varje annan tidpunkt för en biomolekyl kan vara oberoende drogerbar om du förstod hur den här molekylen ser ut eller vet vad den här molekylen gör," sa Hunter.

"Eller om du skulle gå med syntetisk biologi eller bioindustriella tillämpningar, kanske att förstå vissa delar av fluktuationerna hos dessa molekyler kan hjälpa dig att utforma en bättre katalysator."

Att göra sådana vetenskapliga genombrott kräver nära integration mellan specialiserade anläggningar, och Hunter tillskriver teamens sammanhållning till IRI.

"Vi måste ha IRI bakom detta för att få det att hända eftersom sådana samarbeten inte kommer att fungera om alla anläggningar talar ett annat språk. Och jag tror att det IRI kommer med är detta gemensamma språk som vi måste bygga", sa han.

Mer information: Sandra Mous et al, Structural Biology in the age of X-ray free-electron lasers and exascale computing, Current Opinion in Structural Biology (2024). DOI:10.1016/j.sbi.2024.102808

Tillhandahålls av Oak Ridge National Laboratory