Forskare vid Ineos Oxford Institute (IOI) har hittat en ny potentiell kombinationsterapi för att bekämpa antimikrobiell resistens (AMR) genom att rikta in sig på två viktiga bakteriella enzymer involverade i resistens. Studien, "The Triple Combination of Meropenem, Avibactam, and a Metallo-β-Lactamase Inhibitor Optimizes Antibacterial Coverage Against Different β-Lactamase Producers," har publicerats i Engineering .
Meropenem är ett kritiskt antibiotikum som används för att behandla allvarliga multiresistenta infektioner som sepsis när andra antibiotika som penicillin har misslyckats. Detta sista utvägsläkemedel blir dock mindre effektivt för att behandla infektioner på grund av antimikrobiell resistens (AMR).
En effektiv strategi för att återställa aktiviteten hos antibiotikan är att använda en kombinationsterapi för att motverka bakteriella resistensmekanismer. En antibiotikakombinationsbehandling inkluderar ett antibiotikum och en inhibitor. Hämmaren förhindrar bakteriella enzymer som metallo-β-laktamaser (MBL) och serin-β-laktamaser (SBLs) från att bryta ner antibiotikan innan den har önskad effekt för att behandla infektionen.
Forskningen har hittills till stor del fokuserat på att utveckla SBL-hämmare och dessa används nu flitigt på kliniker och sjukhus. Forskare vid IOI utvecklar nya MBL-hämmare som ska användas i kombinationsterapier.
Denna nya studie tittade på en kombination av tre läkemedel:β-laktamantibiotikumet meropenem, en nyutvecklad MBL-hämmare som kallas indol-2-karboxylat 58 (InC58), och en SBL-hämmare som kallas avibactam (AVI).
"Denna studie bygger på vårt tidigare arbete med att utveckla bredspektrum metallo-β-laktamasinhibitorer. Här bekämpade vi flera resistensmekanismer samtidigt med stor effekt, och detta är ett bra exempel på hur kemi- och mikrobiologiteam kan samarbeta för att utveckla nya potentiella terapier. Detta kombinationsterapi fungerar mycket bra i labbet och nästa utmaning blir att visa att detta fungerar i infektionsmodeller och i slutändan i en sjukhusmiljö", säger Dr Alistair Farley, IOI Scientific Lead och medförfattare till studien
På sjukhus är det svårt att avgöra om en bakteriestam som orsakar en infektion producerar SBL eller MBL eller om den har båda resistensmekanismerna. Detta är den första studien som undersöker kombinationen av ett karbapenemantibiotikum med två inhibitorer som riktar sig mot SBL och MBL separat.
Teamet testade effektiviteten av kombinationen av alla tre föreningarna, jämfört med en kombination av meropenem med antingen InC58 eller AVI enbart, på 51 stammar av meropenem-resistenta bakterier.
Forskare jämförde den lägsta hämmande koncentrationen (MIC) för de olika läkemedelskombinationerna. MIC är den lägsta koncentrationen av ett läkemedel som kan förhindra synlig tillväxt av en bakteriestam. Ett antibiotikum med lågt MIC-värde är mer effektivt än ett med högt MIC. MIC50 definieras som MIC-värdet som hämmar tillväxten av minst 50 % av bakteriekolonierna.
Studien fann att kombinationen av trippelläkemedel var effektivare för att stoppa tillväxten av bakterier i labbet än någon av kombinationerna av dubbla läkemedel. Kombinationen av meropenem med InC58 och AVI i en koncentration av 4 mg/L sänkte MIC50 mot alla testade bakteriella isolat till 0,5 mg/L. Detta var 64 gånger lägre än MIC50 meropenem kombinerat med enbart AVI (32 mg/L) och fyra gånger lägre än MIC50 meropenem kombinerat med InC58 enbart (2 mg/L). Detta visar ett brett spektrum av antibakteriell aktivitet mot olika stammar av MBL- och SBL-producerande bakterier.
Genetisk analys gjordes på de bakteriella mutanterna som visade resistens mot effekterna av den nya kombinationen InC58 och meropenem. Resistens korrelerades med mutationer i två gener associerade med förändringar av poriner (kanaler på bakteriellt yttre membran) och kopparpermeabilitet i bakterier. Denna information hjälper forskare att förstå hur resistens mot nya läkemedelskombinationer inklusive MBL-hämmare som InC58 kan utvecklas i framtiden.
Dessa fynd tyder på en potentiell ny kombinationsterapi för meropenem-resistenta infektioner, och även om detta fungerar mycket bra i labbet krävs ytterligare utveckling för att visa att detta även kan vara effektivt på sjukhus.
Fynden ger ett riktmärke för aktiviteten hos en enda ideal molekyl som kan undvika bakteriella resistensmekanismer. Sådana nya behandlingar kan avsevärt utöka den antibakteriella aktiviteten av karbapenemer och möjligen andra β-laktamantibiotika.
Mer information: Zhuoren Ling et al, Trippelkombinationen av meropenem, avibactam och en metallo-β-laktamasinhibitor optimerar antibakteriell täckning mot olika β-laktamasproducenter, Engineering (2024). DOI:10.1016/j.eng.2024.02.010
Tillhandahålls av University of Oxford
